明成祖永乐三年（公元1405年）六月十五日，苏州城外的刘家港（今江苏太仓浏河）码头，人山人海，苏州居民几乎是倾城而出，来看远洋船队出航。沿着数里长的河道里，整整齐齐地排列着200余艘船只。船上的将士和船员们，个个衣着鲜明，精神抖擞。这时，正使郑和、副使王景弘陪着永乐皇帝朱棣派的钦差走上码头。码头上摆放着一张桌子，上面放着御酒。饮差斟满一杯，递给郑和。郑和躬身接过酒杯，高高举起，单膝向西北南京的方向跪下，高声说道：
“吾皇万岁，万岁，万万岁！臣等决不辜负陛下重托，扬国威于海外！”
接着，郑和拿着酒杯，走到河边，将杯中的御酒洒进河里。霎时，各大船上炮声轰鸣，鼓乐齐奏，一道道雪白的布帆徐徐升起。船队在两岸人群的欢呼声中，缓缓移动。郑和与王景弘跟钦差道别，登上主船，满面笑容地向两岸欢呼的人群挥手答礼。
郑和船队日夜行进。白天，船队用旗号联络；晚上，各船悬起桅灯，怡如闪闪星火，在海面上错错落落，绵延几十里，非常壮观。船队经过福建时，先在长乐（今福建长乐）的五虎门港停泊，继续做些准备。等到东北方的信风吹来，郑和便率领船队，踏上了远洋航行的征程。
船队满帆行驶，乘风破浪，经过10个昼夜，到达了占城国（今越南中南部）。船队停泊在新州港（今越南归仁），当地官员亲自到码头迎接郑和，并为郑和接风洗尘。随后，郑和在当地官员的陪同下，前往王城拜会占城国国王。
当郑和等人到达王城的时候，占城国国王头戴金花冠，身披锦花巾，脚着玳瑁履，腰扎八宝方带，手腕和脚腕带着金镯子，乘着大象，在500多名士兵护卫下出来迎接。这些士兵有的拿着短枪，有的舞着皮牌，有的捶着善鼓，有的吹着椰笛，欢迎仪式十分隆重而又别具一格。在欢快、热烈的气氛中，郑和拜会了占城国国王，宣读了大明皇帝的诏谕，并赏赐给国王大量礼物。国王十分感谢，把国内出产的象牙、犀角、伽蓝香等特产贡献给明朝廷。
船队在占城国停留了10天后，继续启航南下。经过一个多月的航行，船队到达爪哇（今印度尼西亚爪哇岛上）。这里草深树密，椰林婆娑，一派热带风光，十分迷人。岛上居民身披锦衣，敲着皮鼓，载歌载舞地欢迎中国客人。船队在此地稍事停留后，相继到达旧港（今苏门答腊东南部的渤淋邦）、苏门答剌（今苏门答腊岛亚齐一带）、南渤里（今苏门答腊岛西北部）等地。在南渤里休息几天后，船队进入印度洋，到达锡兰山（今斯里兰卡），然后转舵向北，到达葛兰（今印度阿勒皮一带）、柯枝（今印度柯钦一带），最后到达古里（今印度科泽科德一带）。
古里是西洋大国。它西滨大海，东接坎巴夷，南邻柯枝，北连狠奴儿。古里国内多山，土地贫瘠，物产不丰，只有胡椒出产较多。但因其海路交通方便，西番的马匹，东国的布匹，其他诸国的珊瑚、珍珠、乳香、木香、金箔等物，都到这里来出售，因而是一个重要的商业市场。
郑和船队到达古里国后，古里国国王亲自把郑和等人迎至王宫，说道：
“古里国王参见大明朝廷正使大人，未及远迎，伏乞恕罪。”
郑和点了点头，宣读了明朝皇帝的诏谕，赏赐给国王大量礼物，然后说道：
“国王陛下，我们到达贵国，还要进行贸易活动，请从中协助。”
“那是当然，那是当然，请正使大人放心。”古里国国王连声说道。
第二天，古里国王就差遣两位大臣来到主船，双方商定了贸易的物品，并约定了议价的时间。到时候，郑和船队的书算手与古里国商人对带去的货物逐一议价，写成合同，双方各存一份。之后，书算手与商人拍一掌，价钱就算定下来了，称作击掌定价。价钱一经议定，以后再不能改变。到了选定日期，古里国商人把珍珠、宝石、珊瑚等物品带来，按既定价钱进行贸易。
在古里国，郑和迎来了远航以来的第二个新年。屈指算来，从前年六月出海，这时已整整过了一年半了。这一路上，郑和走过了大大小小二十几个国家。每到一地，郑和都去会见当地的国王或首领，代表明成祖朱棣向他们赠送礼品，对方也回赠一些礼品。至于作生意也是公平买卖，尽量做到使双方有利。有时郑和还把船队分成几个小船队，分别去几个地方，传播友谊的种子。各地人民同声赞颂明朝皇帝的威德。
郑和在古里住了一段时间，准备循原路回国了。为了纪念这次远航，郑和在古里国海岸上树立了一座石碑，碑文写道：
“此去中国，十万余程，民物咸若，熙同情。永示万世，地平天成。”
明成祖永乐五年九月（公元1407年10月），郑和率船队回到了苏州刘家港。苏州的老百姓聚集到刘家港码头，迎接远航归来的船队。码头上摆放着盛开的各种鲜花，争奇斗艳，仿佛是锦绣斑的条条彩带。在锣鼓声和欢呼声中，大小船只一艘艘靠上河岸，整个刘家港沉浸在喜庆的气氛中。
船队靠岸后，郑和吩咐船工检修船只，让户部来的官员和随船的户部郎中整理货物和帐目，将士们回营休整。他和王景弘率两艘满载西洋各国国王和首领献给中国皇帝礼物的宝船，直抵南京。
第二天，礼部官员把郑和带回来的礼品，陈列在后宫的一处偏殿院里，请皇上、皇后及妃子们观看。礼品是按所献国家的地理位置先后排列的。郑和先向朱棣皇帝献上一幅海图，然后指明各个国家所在的位置，再看他们贡献的礼品。这些礼品都是国内罕见的珍品，有“猫眼绿”、“子母珠”、“夜明珠”、“珊瑚树”、“祖母绿”、“犀牛角”、“象牙”、“鲸睛”、“狮子”、“斑马”、“驼鸟”等等。朱棣皇帝看了，不住地连声赞叹，心里非常高兴。
郑和在向朱棣介绍某一个国家时，还讲了一些当地奇特的风俗习惯和异闻趣事，皇上等人听了，不时地发出笑声。看完礼品后，朱棣皇帝回到金殿，赏赐有功人员，晋升官职，并当场把海图交给郑和，让他再次出航，出使西洋诸国。
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