1960年1月2日，星期六，肯尼迪在参议院秘密会议厅里向300名支持者正式宣布竞选总统。4月5日，在威斯康星州的初选中，肯尼迪获得了56.5%、总计476024张选票，为该州57年来候选人在初选中获得的最多票数。而且肯尼迪在10个地区中赢得了6个地区的多数票，从而赢得了该州60%的大会代表。5月10日，肯尼迪在西弗吉尼亚州取得了60.8%：39.2%的压倒性胜利，战胜了休伯特·汉弗莱，此后10天内，肯尼迪又在马里兰州以70%：17%击败了韦恩·莫尔斯，在俄勒冈州同样以51%：32%取胜。
到此时，肯尼迪已经是第七次大获全胜，打通了总统候选人提名的道路。但形式并不就此一片乐观。林登·约翰逊于6月5日宣布参加总统竞选，并就麦卡锡问题等话题公开抨击肯尼迪。7月13日，在民主党全国代表大会上，肯尼迪获得了民主党总统候选人的提名，尽管林登·约翰逊在这之前对他进行过中伤，但肯尼迪仍然邀请他加入竞选队伍，成为副总统候选人。
肯尼迪的天主教徒身份一直被认为是能否公正履行总统职务的一大疑问。就这一问题，肯尼迪于1960年9月12日，在德克萨斯州休斯顿对一群新教牧师进行的一次公开演说中作出了明确答复：“我不是天主教的总统候选人，我是民主党的候选人，只是恰好还是个天主教徒。在公共事务上我不是代表我的教派——教派也不代表我。”在这次演说中，他还强调，相比于宗教信仰，1960年的大选中还有很多更加关键的问题。因为战争、饥饿、愚昧和绝望是没有宗教界限的，并且恳求用宗教的宽容心服务于国家的安康。这次演说暂时抑制住了围绕宗教问题的喧嚣声。
1960年9月26日晚，在芝加哥的CBS演播室里，肯尼迪与自己的竞选对手，已经在艾森豪威尔内阁中当了8年副总统、与赫鲁晓夫进行过厨房辩论的共和党总统候选人理查德·尼克松面对大约7000万电视观众进行了美国历史上第一次的总统候选人电视辩论。
在电视辩论中，肯尼迪通过向美国民众直接宣讲自己的开场白获得了初期优势。尼克松则利用介绍和总结的机会突出自己和肯尼迪的不同之处。肯尼迪给人的印象是一个打算应对国家最大问题的领导人，尼克松给选民的印象则是试图在一个政敌面前占据上风的人物。
尼克松的语言很有节制，但相比于肯尼迪却缺乏政治家应有的风度，进一步强化了许多人对他在过去竞选众议员、参议员和副总统时留下的负面印象。大多数通过收音机收听辩论的民众认为尼克松在辩论中占据了上风，但事实恰好相反，所有现场和电视机前的观众都看得出来，肯尼迪占据了上风，他看上去更加轻松，更有自制力。而镜头前的尼克松却显出害怕的样子，脸色阴沉憔悴，脸上的剃须粉被汗水冲出乐隐约的沟痕。
在浅灰色的舞台背景灯光下，身穿浅灰色西服的尼克松淡化成了一个模糊的人影，而肯尼迪的深色西服却在光线反差中显得十分欢快。此后，肯尼迪和尼克松又进行了三次电视辩论。电视这种新的媒体在政治中首次成为了重要的宣传工具，成为了一座里程碑。
在1960年11月8日举行的大选中，肯尼迪以极其微弱的优势战胜了尼克松。当天夜里，虽然根据已经统计出的选票情况表明，肯尼迪可以充分肯定自己已经获得了胜利，但由于在宾夕法尼亚州、密苏里州、伊利诺伊州、明尼苏达州、密歇根州和加利福尼亚州的数字十分接近，无法做出决断，因此他拒绝宣布获胜。
第二天上午他起床后，他获知已经赢得了这六个州的胜利。事实上，加利福尼亚州还在混战之中。并且最终倒向了尼克松，但这已经无关大局。直到中午，最终结果传来之后，他才肯定取得了胜利。尼克松的新闻秘书发表了承认失败的声明后，肯尼迪才同意以当选总统的身份与媒体见面。
在总计6883.7万张选票中，肯尼迪的优势极其微弱，只有118574票。尼克松的支持者几乎在选举结果揭晓的同时指责说，肯尼迪取胜的原因是伊利诺伊州和德克萨斯州的选票欺诈行为所致。但这种指责无法得到证实。而且尼克松公开采取高姿态，拒绝置疑选举结果。
肯尼迪于1961年1月20日正式宣誓就任美国第三十五任总统，他在就职演说中对国际事务给予了极大关注。他呼吁美国民众承担起更多的义务，做出更大的牺牲。肯尼迪的就职演说与富兰克林·德拉诺·罗斯福的第一次就职演说被并称为20世纪最令人难忘的两次美国总统就职演说，共计1355个单词的演说成为激励型语言和呼吁公民义务的典范之作。同时肯尼迪也是美国历史上最为年轻的当选总统。
当选总统后，肯尼迪在国内政策方面提出了众多计划，如：改善城市住房条件、发展教育事业、改革税收制度、修改农业计划、保护和发展天然资源、为老年人提供良好的医疗保健、反对种族歧视、给黑人以公平权利等。但这些计划在实施过程中大都遭到了来自各方的重重阻碍，尤其是国会。
到1963年7月，美国媒体在评论肯尼迪的内政计划实施情况时指出：政府开支已经达到940亿美圆，1963年的财政赤字将达到70亿美圆，黄金储备量下降到了自1939年来的最低点。大规模减税的议案和给予黑人公平权利的议案被拖延再三，直到1964年肯尼迪遇刺身亡后才获得通过。修改农业计划、援助公立学校法案和其他一些议案，也纷纷搁浅或被迫放弃。
肯尼迪在其任期内废止了一些苛刻的财政方针，放松了货币政策以保持低利率，从而鼓励经济增长。这个举措之后被当做20世纪70年代经济问题的组成部分而受到批评，因为政府庞大的开销助长了通货膨胀。在1962年，肯尼迪提出了总额为1000亿美圆的年度财政预算，在1961年，肯尼迪任期内的第一个年度预算导致产生了美国历史上的第一次非战争、非经济衰退引起的财政赤字。
肯尼迪在任期间，美国政府的对外政策主要围绕以下几个方面：“不对有可能会伤害美国的那些国家的武装力量进行支持和帮助，不提供武器给共产主义国家，不提供核武器给中东国家。”
在肯尼迪担任总统期间，美国对外一共经历四次大事，分别是“猪湾事件”、“古巴导弹危机”、“增兵越南”和“支持太空计划”——
“猪湾事件”：
在肯尼迪当选总统之前，德怀特·艾森豪威尔内阁建立了一个关于推翻古巴菲德尔·卡斯特罗政权的计划。这个计划是由中央情报局和一小部分政府官员负责起草的，目的在于为古巴的反卡斯特罗反革命抵抗者提供武器，然后让这些受过美国训练的抵抗者入侵古巴，并煽动古巴民众，从而削弱菲德尔·卡斯特罗在古巴的力量。
1961年4月17日，肯尼迪命令这些先前被训练的抵抗者开始入侵古巴。在这次被称为“猪湾事件”的入侵古巴行动中，在中央情报局的支援下，1500名来自美国训练营的古巴反动军“2506突击旅”，带着推翻菲德尔·卡斯特罗的梦想，回到了那片土地。然而，肯尼迪在下命令的时候，要求“2506突击旅”在没有美军的空军支援情况下对古巴进行袭击。
1961年4月19日，古巴政府就已经逮捕或者击毙了这群反动者，肯尼迪也被迫要去为释放被俘的1189名生还者而进行谈判。更严重的是，这次行动让菲德尔·卡斯特罗开始提防美国，并且坚信类似的攻击会再一次发生。
“古巴导弹危机”：
古巴导弹危机始于1962年10月14日，美军U-2间谍侦察机拍到了正在古巴建设中的苏联制中程导弹发射井的照片。这张照片在1962年10月16日被提交给肯尼迪。照片预示美国很快就会被陷于严峻的核弹威胁中，肯尼迪也因此陷于进退两难：如果美国攻击这个导弹发射井，可能会直接导致与苏维埃社会主义共和国联盟的核战争；但是如果美国不采取任何行动，则要一直忍受近距离的核弹威胁。由于距离太过接近，如果对方在毫无警告的情况下发射核弹，美国很可能会在未还击之前就被击垮。另一个方面的考虑则是，美国会在它所在的西半球内成为弱者。
许多军事专家和内阁成员希望对核弹发射井进行空袭，但肯尼迪则派遣海军监视所有抵达古巴的船只并做好封港准备。他开始与苏联谈判并要求苏方撤回一切在古巴的防御武器及器械。如果不这么做的话，苏联和古巴人民则要面临封港。一周后，他和苏联部长会议主席尼基塔·赫鲁晓夫达成了一个基本的共识——一个长期的协议。赫鲁晓夫同意在联合国的监督下撤出导弹，只要美国保证永远不会攻击古巴并且悄悄地移除美国在土耳其境内的导弹发射井。在这次把整个世界向核战争拉近的危机是前所未有的，但所幸被两个领袖的人性所阻挡下来。
“增兵越南”：
肯尼迪在越南方面所涉及的内容一直都被归为机密档案，直到“五角文件”在1971年被公开后才被解密。在东南亚，肯尼迪早在1961年就受德怀特·艾森豪威尔总统的影响开始在越南利用有限的武力对付当地由胡志明为首的共产党力量。在宣布要与蔓延的共产主义做斗争之后，肯尼迪制定了一系列政策。在政治，经济以及军事上对尚不稳定的南越政府给予扶持，其中包括运送16000名军事顾问以及美军特种部队至该区域。肯尼迪还默许使用凝固汽油弹、枯叶剂、喷气式飞机对所有区域进行攻击。美国持续对这一地区进行各种干涉，直到之后直接参与到越南战争当中。
1963年7月，肯尼迪在越南面临了一个危机。当时行政部门的决定是去帮助推翻南越天主教会教主吴廷琰的政权。在1963年，南越军官们推翻了吴廷琰的政权，逮捕并最终杀害了吴廷琰（他的具体死因尚且不明）。肯尼迪肯定了对吴廷琰政权的推翻，其中一个原因就是他担心吴廷琰可能会和中立政府（包括共产主义者在内）谈判，类似的事曾经在1962年在老挝发生过。国务卿迪安·腊斯克曾经说过，“对中立的妥协……就等于投降。”
肯尼迪把美军在越南的数量从800人增加至16300人，然而有历史学家认为，肯尼迪绝非越战的积极支持者。肯尼迪的以及后来林登·约翰逊总统的国防部长罗伯特·麦克纳马拉陈述过，肯尼迪曾经非常想在1964年的选举后从越南抽身出来。不仅是罗伯特·麦克纳马拉提到过这个，一盘由林登·约翰逊录制的磁带也证实了肯尼迪确实计划过从越南撤军——一个约翰逊并不赞成的计划。
还有另一个证据就是在肯尼迪的国家安全措施备忘录第263号文件（1963年10月11日）中下达了在1963年年底前撤军1000人的命令。不过，由于需要推翻吴廷琰的政权，可能实际发生的事情正好相反，但是，自从肯尼迪在美国大学做了关于世界和平的演说后，他在冷战中总体上确实走了弱鹰派的路线。在肯尼迪遇刺之后，新任总统林登·约翰逊在1963年11月26日立即用他自己的NASM第273号文件推翻了肯尼迪之前关于在1963年年底前撤军1000人的决定。
“支持太空计划”：
肯尼迪急切的希望美国在太空竞赛中保持领先。谢尔盖·赫鲁晓夫回忆说肯尼迪分别在1961年6月和1963年秋两度与他父亲尼基塔·赫鲁晓夫商讨在太空计划方面的合资事宜。在早先，苏联在太空探索方面遥遥领先于美国。
肯尼迪于1961年5月25日在议会发表了演说：“首先，我深信我们的国家将在这个十年结束前完成一个目标，即让宇航员登陆月球并安全反回。没有任何单一的航天计划会比这个更能是人类振奋，也没有任何计划比此对远程宇宙探索更重要。也没有任何计划像登月一样昂贵且充满挑战。”
迟些时候肯尼迪于1962年9月12日在莱斯大学发表了演说：“没有一个期望成为其他国家领跑者的国家会在太空竞赛上甘于落后。”
“我们现在选择登月或做任何别的事情不是因为他们容易，而是因为他们充满挑战。”
在与尼基塔·赫鲁晓夫的第二次会谈中，他劝说苏联人进行成本分摊是有益的，美国人在太空项目上稳步前进。美国发射了一颗同步地球卫星并在议会通过了超过250亿的预算给阿波罗计划。尼基塔·赫鲁晓夫在1963年晚期同意了合作，但肯尼迪在协定付诸实施前遇刺。1969年7月20日，肯尼迪遇刺差不多六年后，美国人最终登上了月球。
1963年11月22日，年仅46岁的肯尼迪，在他年富力壮、仕途一片光明的时刻，最终死于阴谋的枪口之下。无论如何，关于这起刺杀案的真相，即便掩埋了数十年之久，也终将有大白天下的一天，就让我们拭目以待，等候2039年的到来。
大器晚成——罗纳德·里根
一、无妄的刺杀
提起美国的，很多人可能都会感到陌生。不过如果提起美国在1985年立项开发，并在1994年正式开始部署的“星球大战”计划，很多人应该都会欣然点头说：“哦，那个计划，我听过。”事实上，“星球大战”计划，就是反弹道导弹防御系统之战略防御计划的简称。
而提出这个计划的人，正是美国的第40任总统——罗纳德·里根，一个出身好莱坞的影视明星，也是历任美国总统中唯一一位演员出身的总统。
