目前认为，吸烟是导致COPD最重要的危险因素，是引起COPD的独立危险因素。吸烟与COPD的发生和发展有非常密切的关系。吸烟的人群中有10%～20%将发生COPD，其患病率远高于不吸烟人群，而80%以上COPD人群病情的发生发展与吸烟有关。国外较多流行病学研究结果表明：与不吸烟人群相比，吸烟人群肺功能异常的发生率显著升高，出现呼吸道症状的人数明显增多，FEV1年下降幅度明显增快。其中，在日本进行的6项前瞻性队列研究结果发现：40岁以上的现在吸烟者、既往吸烟者与不吸烟者相比，患COPD的相对危险度（RR）分别为3.09（95%CI为1.90～5.03）、2.76（95%CI为1.68～4.55），即40岁以上的现在吸烟者患COPD的风险是不吸烟者的3.09倍，既往吸烟者患COPD的风险是不吸烟者的2.76倍。国内的一项研究结果表明：COPD患者中，发病与吸烟有关者占71.6%，虽然略低于国外数据（80%），但吸烟仍然是COPD发病最重要的危险因素。我国最近的研究资料显示：国内COPD患者人数约为4300万，其中吸烟者患病率（13.2%）远高于不吸烟者（5.2％）。中国是世界上最大的烟草生产、消费和受害国，有3.5亿烟民，每年死于烟草相关疾病的人数为100万，占全部死亡人数的12％（预计至2020年将上升至33％），其中就包括相当比例的COPD患者。尽管吸烟是引起COPD最重要的环境因素，但并不是所有吸烟者都会发生COPD，这提示个体易感性在COPD的发病中也具有十分重要的作用。
2.吸烟对COPD病程及预后的影响
吸烟不仅和COPD的发生有关，也影响着COPD的发展。对于已经罹患COPD的人群，吸烟者的病死率明显高于不吸烟者。已有研究结果表明，对于轻度和中度的COPD患者，继续吸烟可能加速肺功能的恶化，停止吸烟后肺功能下降的速度与不吸烟者相同；吸烟还可诱发COPD的急性加重，增加COPD患者的住院率和病死率。对于重度COPD患者，大多由于病情严重而被迫戒烟，因此对这类人群的研究较少，但他们被动吸烟也可以引起COPD的急性加重。
3.不同类型的烟草对COPD产生的影响
目前烟草的主要类型有纸烟、雪茄、烟斗、叶子烟等，其中纸烟又分为机器生产和手工制作两种。所有的烟草皆可损伤肺并成为COPD的诱因，但不同类型的烟草对COPD发病率的影响有所不同。研究结果表明，吸高焦油含量、无过滤嘴的香烟更易患COPD，但长期吸过滤嘴香烟者与吸非过滤嘴香烟者的FEV1的降低无显著差异。另一项研究发现：在吸烟斗或雪茄的人群中COPD的发病率比吸纸烟的人群低，但仍显著高于不吸烟人群；吸叶子烟者COPD发病率高于吸纸烟者，混合吸纸烟和叶子烟者COPD发病率高于吸机器生产的纸烟者，差异有统计学意义（P<；0.001）。
4.吸烟量对COPD产生的影响
经过长期观察，目前已经明确，吸烟量与FEV1下降速率之间存在剂量效应关系，即吸烟量越大，FEV1下降越快。同时，吸烟量越大，COPD患病率越高。大多数长期吸烟者会出现肺气肿的组织病理改变，其严重程度与累积吸烟量有关。有研究报道，每天吸烟20支以上者肺气肿发病率为51.9%，少于20支者为38.8%，而不吸烟者仅为2.9%。国内的一项病例对照研究发现：吸烟时间大于10年者患COPD的风险是吸烟时间小于10年者的2.719倍（OR=2.719，95%CI为2.041～3.621），日吸烟量大于10支者患COPD的风险为日吸烟量小于10支者的2.250倍（OR=2.250，95%CI为1.601～3.161），吸烟指数大于300年支者患COPD的风险是吸烟指数小于300年支者的2.241倍（OR=2.241，95%CI为1.645～3.054）。（注：吸烟指数=平均每天吸烟支数×吸烟年限）
5.性别对吸烟者发生COPD的影响
国内外大多数研究结果表明，男性COPD的患病率高于女性，但是近年来女性的发病率逐渐上升，男女发病比例的差距不断缩小，据推测，这与女性吸烟人数日益增多相关。2008年版的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）》指出女性更易受吸烟损害。在重度COPD患者中，女性患者呼吸道管腔更为狭窄，其肺气肿范围更为广泛，还伴随呼吸道壁不相称的增厚，并以较小的气腔内径、较少的肺间质损害为特征。国内徐昕等进行的一项病例对照研究发现吸烟的女性较男性更易患COPD，但刘升明等针对广东地区人群进行的调查研究发现男性吸烟者的COPD发病率（17.9％）高于女性吸烟者（4.1％）。性别是否是吸烟人群发生COPD的危险因素，目前尚无定论。
6.其他影响吸烟者患COPD风险的因素
除了烟草的种类和吸烟量对COPD的影响外，研究还提示，吸烟时烟雾吸入呼吸道越深、开始吸烟的年龄越早，患COPD的危险性越高。
（三）吸烟对肺功能的影响
许多调查证明，吸烟是呼吸道阻塞性疾病流行的主要因素，长期吸烟造成肺通气功能的损伤，损伤到一定程度后即可引起具有明显临床症状的COPD。正常人FEV1在25～35岁开始下降，每年约下降25ml。而吸烟者FEV1下降的平均速率要快得多，有些吸烟者每年FEV1可下降100ml或更多。国内的一项调查发现：吸烟人群的第一秒用力呼气容积（FEV1）/身高平方（h2）和FEV1/FVC的均值均低于不吸烟者，且男性吸烟者各年龄组的FEV1/h2实测值均低于相应的预计值，2～4年后随访复查，FEV1/h2随年龄增高而下降的速度比预测下降速度更快。林江涛等测定了轻度吸烟者的肺功能变化，发现肺容量指标如肺活量（VC）、功能残气量（FRC）、肺总量（TLC）等，在吸烟组和不吸烟组之间没有差别；而吸烟组FEV1、最大呼气流速（PEFR）和最大呼气中段流量（MMEF）的测定值均明显低于不吸烟组；且吸烟组中有69.1%出现频率依赖性的动态肺顺应性（FDC）降低。有学者认为FDC的测定是检测小呼吸道疾病最敏感的指标。刘从新等研究了吸烟对人通气功能及运动心肺功能的影响，结果发现：健康不吸烟组和无症状吸烟组FVC、残气量占肺总量的百分比（RV/TLC）无明显差异；吸烟组的FEV1、MMEF较不吸烟组低，呼吸道阻力较不吸烟组高，两组间的差异有统计学意义。
国外学者对COPD发病率的纵向研究证实了在预测COPD的发生发展中，肺功能低下起到重要作用。Higgins等认为，发展成呼吸道阻塞性疾病（如COPD等）的预测指标为FEV1低于预计值的65%和FEV1/FVC低于80%。随着肺功能慢慢偏离预计值，部分吸烟者逐渐发展成COPD。由于吸烟导致的气流受限是缓慢形成的，吸烟者可能先出现肺功能受损，但多年无临床症状。患者常在40岁或50岁以后逐渐出现临床症状，这与肺功能的受损逐渐导致肺功能储备能力下降有关。
（四）吸烟在COPD发病机制中的作用1.吸烟与蛋白酶抗蛋白酶失衡机制
吸烟造成的蛋白酶抗蛋白酶失衡是导致肺气肿的重要原因。人体中存在多种弹性蛋白酶，它们对肺组织具有损伤、破坏作用，而抗蛋白酶对蛋白酶具有抑制效应。正常情况下蛋白酶和抗蛋白酶维持平衡，保证肺组织正常结构免受破坏。抗蛋白酶不足或蛋白酶增加均可导致肺组织结构破坏，发生肺气肿。α1抗胰蛋白酶（α1AT）是活性最强的抗蛋白酶，吸烟能引起肺组织α1AT活性下降。Gadek等发现吸烟者肺泡灌洗液中α1AT活性明显低于不吸烟者，吸烟者肺内α1AT的活性仅是不吸烟者的61%。体外研究结果显示，香烟烟雾的水溶液能阻断血清中α1AT对弹性蛋白酶的抑制，给予自由基清除剂能恢复α1AT的活性。这提示香烟中的成分有抑制α1AT活性的作用。中性粒细胞和肺泡巨噬细胞是弹性蛋白酶的主要来源。香烟烟雾可促进中性粒细胞在呼吸道聚集、活化，活化的中性粒细胞释放弹性蛋白酶，后者消化分解肺基质，导致肺气肿。正常不吸烟者的巨噬细胞即可释放出较高浓度的弹性蛋白酶，而吸烟者肺泡巨噬细胞产生的弹性蛋白酶比正常不吸烟者高6倍。
近年的研究发现，在肺气肿时，除上面提及的蛋白酶外，其他一些蛋白酶，特别是基质金属蛋白酶（MMP）对肺泡壁细胞外基质的破坏也起着重要作用。MMP主要由多种基质细胞和肺泡巨噬细胞产生和释放，可以降解肺泡壁的胶原纤维、弹性纤维、蛋白聚糖等几乎所有细胞外基质成分。吸烟伴亚临床肺气肿患者的肺泡灌洗液中MMP含量比不吸烟者增多，说明肺气肿患者肺部MMP的含量增多。一系列动物实验和体外实验也提示，吸烟诱导肺泡巨噬细胞等释放MMP在肺气肿的形成中起一定的作用。
2.吸烟与炎症损伤机制
呼吸道炎症是COPD患者呼吸道重构和肺实质破坏的病理基础，中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞是主要的参与COPD炎症反应的细胞。首先，香烟烟雾等有害气体被吸入呼吸道后，各种炎性细胞在呼吸道活化和浸润，除了释放上述的弹性蛋白酶外，还释放炎性介质和黏附分子，既而募集更多的炎性细胞到呼吸道内，一起参与炎症反应。其次，香烟烟雾中的氧化剂能使细胞膜脂质过氧化，导致上皮细胞通透性增高，炎性介质和损害物质更容易进入血液、间质和肺泡，从而加强炎症反应，直接造成DNA和蛋白质损伤。另外，由香烟烟雾对呼吸道上皮造成的损伤可促发神经源性炎症反应，呼吸道上皮的感觉神经受刺激后可引起包括P物质、神经肽A和B在内的速激肽的释放，引发各种炎性细胞的趋化和黏附。呼吸道（特别是小呼吸道）管壁的炎症反应、管腔中的黏液栓和炎性渗出物常常引起管腔阻塞，由此导致气流受限进一步加重。3.吸烟与氧化抗氧化失衡机制
大量研究证实，吸烟者和吸烟的COPD患者体内存在较高的氧化应激水平，这种氧化应激在引起COPD患者的呼吸道损伤中起到一定的作用。烟草烟雾是一种混合物，含有4700多种化合物，包括高浓度的自由基和其他一些氧化剂。这些自由基和氧化剂不仅直接增加肺内氧化剂负荷，还可通过激活炎性细胞释放内源性氧自由基。这些内、外源性的氧化物质通过一定的机制引起肺组织甚至全身的氧化应激反应，介导COPD的发生及加重。新近研究发现，吸烟可以通过对肺部的主要抗氧化剂谷胱甘肽的消耗来减弱肺内抗氧化保护系统的作用。总之，吸烟通过诱导氧化剂增多以及抗氧化剂活性的降低引起机体的氧化抗氧化失衡，损害肺组织的DNA、蛋白质和脂类等，这可能导致COPD发生并加速其发展。
4.吸烟与细胞凋亡
如上所述，COPD形成的主要机制是香烟诱导炎性细胞在肺内浸润，炎性细胞释放活性氧和蛋白酶降解肺基质，破坏肺结构。但近年来，越来越多的证据表明细胞凋亡参与了COPD的发病过程，而吸烟在其中也起到一定的作用。一方面，吸烟可直接诱导肺组织细胞的凋亡，而使肺泡巨噬细胞等炎性细胞的凋亡减弱。另一方面，细胞凋亡与呼吸道炎症、蛋白酶抗蛋白酶失衡机制间存在相互作用。吸烟可通过以上两种机制间接诱导、加速肺组织细胞的凋亡。此外，有研究结果表明，如果大鼠的抗氧化基因表达受损，那么其肺泡间隔细胞凋亡将明显增加，在香烟烟雾刺激下更易发展为肺气肿，即吸烟可与其他机制协同引起细胞凋亡，诱导COPD的发生。
5.吸烟与呼吸道感染
无论是主动吸烟还是被动吸烟都有可能引起呼吸道感染，两者所致的呼吸道感染的发病率都明显高于不吸烟者。反复的呼吸道感染会引起慢性支气管炎，病情加重后发展为肺气肿。吸烟引起呼吸道感染的机制是什么呢？首先，吸烟会使支气管黏膜表面的纤毛上皮细胞减少，呼吸道黏膜上皮脱落增加。另有研究证实，香烟中的乙醛可以通过与纤毛蛋白结成复合物而减慢支气管上皮细胞纤毛的摆动。由于纤毛的缺失和纤毛摆动的减弱，同时呼吸道黏液分泌增加，痰液聚集在呼吸道内，已黏附在呼吸道的病原微生物不能得到有效的清除，使得病原微生物易于繁殖，并向远端迁移及定植，导致下呼吸道的感染及肺组织的破坏。此外，香烟烟雾可削弱肺泡巨噬细胞的吞噬、灭菌作用，从而促进呼吸道感染的发生。
6.吸烟与肺血管的变化
烟草中的有害物质会损伤血管内皮细胞，引发血小板黏附、聚集、释放反应以及微血栓的形成。CO占香烟烟雾的2.8%～4.6%，CO进入人体后大部分与红细胞内的血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，引起缺氧和血管损伤；小部分与肌红蛋白、细胞色素氧化酶等结合，直接抑制细胞内呼吸。在吸烟的轻度COPD患者中可观察到肺部肌性动脉壁的增厚，特别是内膜层的增厚。这些血管变化可以影响肺的通气和灌注，并减弱血管本身对血氧分压变化的反应。上述血流动力学紊乱与肺弥散功能的降低有关，与支气管阻塞可能无关。目前，这些改变对COPD发生的作用尚不清楚。
7.其他
烟草中的有害物质还会引起支气管痉挛，使呼吸道阻力增加。另外，有学者提出吸烟与呼吸道反应性的交互作用使炎症反应增强，从而导致疾病发生，但这种机制尚未被证实。
（五）吸烟诱导COPD的呼吸道基因改变
COPD是遗传性因素和环境因素相互作用的多基因疾病，有家族聚集倾向。尽管吸烟是决定本病发生发展的主要环境危险因素，但吸烟导致的气流受限程度在个体间存在很大差异。我国COPD患者90%以上都吸烟，但仅有10%～20%的慢性重度吸烟者发展成为有临床症状的COPD。有些人仅少量吸烟即患COPD，还有些吸烟肆无忌惮的个体对COPD有“抵抗作用”，这表明不同个体对香烟损伤的易感性存在差异，与机体的遗传性因素有关。基因是决定其遗传易感性的关键因素。基因作为生命的物质基础，它主宰一切生物体生命活动中各种功能的正常运行，并决定生物物种一代一代地繁衍相传。其结构和功能发生变异就会导致表型改变和疾病发生。
