晋穆帝永和五年（己酉，公元349年）张豺找太尉张举谋划诛杀司空李农，然而张举和李农历来关系密切，就把此事悄悄地告诉了李农。李农闻讯后逃到广宗，率领乞活等残余部众数万家固守上白，刘氏派张举统领多路朝廷禁卫军队包围了他们。张豺任命张离为镇军大将军，监督朝廷内外的各项军务，以作为自己的副手。
彭城王石遵行至河内时，听到了父亲病故的丧讯。姚弋仲、蒲洪、刘宁以及征虏将军石闵、武卫将军王鸾等人在讨伐梁犊后的归途中，和石遵在李城相遇。他们一起劝石遵说：“殿下年长而且德才兼备，先帝也曾有意让殿下当继承人。正是因为他晚年昏然迷惑，才被张豺所欺误。如今女主当朝，奸臣独揽朝政，上白那里双方相持不下，京师的守卫力量空虚，殿下如果声讨张豺的罪行，击鼓进军对他进行讨伐，有谁不打开城门、掉转武器而迎接殿下呢！”石遵听从了劝说。
石遵自李城发兵，掉头直奔邺城。洛州刺史刘国率领洛阳的部众前来与他会合。讨伐檄文到邺城后，张豺十分害怕，急忙命令包围上白的军队返回。丙戌（十一日），石遵的部队驻扎在荡阴，士兵达九万人，石闵为前锋。张豺打算出去拦截，但邺城的德高望重的老人和羯族士兵都说：“彭城王前来奔丧，我们应当出城迎接他，再也不能为张豺守城了！”于是纷纷翻越城墙跑了出来，张豺虽然以杀头来制止，但也不能奏效。就连张离也率领龙腾卫士二千人，冲破关卡，准备迎接石遵。刘氏十分恐惧，召张豺来到宫中，裴痛地对他边哭边说：“先帝的棺材还没有入土，而祸乱就到了这种地步！如今太子年幼，只能依靠将军您了。将军您打算怎么办呢？我想给石遵加封显赫的官位，这样能安抚住他吗？”张豺这时也十分惊慌害怕，不知道该怎样回答，只是说：“是的是的。”于是刘氏便发下诏令，任命石遵为丞相，兼领大司马、大都督、督中外诸军，总管尚书职事，并给予他以持黄钺、加九锡等特殊权力和礼遇。己丑（十四日），石遵抵达安阳亭，张豺十分害怕，出来迎接，石遵命令拘捕了他。庚寅（十五日），石遵身穿铠甲，炫耀武力，从凤阳门进入邺城，登上太武前殿，捶胸顿足，宣泄悲哀，然后退至东阁。在平乐市杀了张豺，还灭了他的三族。石遵借刘氏之令说：“太子年幼，之所以立他为太子，那是先帝个人的情义所致。然而国家大业至关重要，不是他所能承担的。应当以石遵为继位人。”于是石遵便即皇帝位，实行大赦，并解除了对上白的包围。辛卯（十六日），封石世为谯王，废黜刘氏为太妃。过了不久，便把他们全都杀了。
李农前来归附谢罪，石遵让他官复原位。尊奉石遵的母亲郑氏为皇太后，立妃张氏为皇后，原来燕王石斌的儿子石衍被立为皇太子。任命义阳王石鉴为侍中、太傅；沛王石冲为太保；乐平王石苞为大司马；汝阴王石琨为大将军；任武兴公石闵为都督中外诸军事、辅国大将军。
甲午（十九日），邺城内狂风拔树，雷电交加，下的冰雹像盂钵和粮升一样大。太武殿、晖华殿发生火灾，波及到许多门观亭阁，烧得荡然无存，皇宫的车乘服饰，也被烧了大半，金银玉石之类，全都损失殆尽。大火一直烧了一个多月才灭。
当时沛王石冲正在镇守蓟城，当听说石遵杀掉了石世自立以后，就对辅佐他的同僚们说：“石世是秉承先帝的旨意继位的，石遵专横地把他废黜并杀掉，再也没有比这更大的罪过了！命令内外严加戒备，我要亲自出征去讨伐他！”于是石冲留下宁北将军沭坚守卫幽州，自己率领五万士兵自蓟城南下，并将讨伐檄文传递到燕、赵之地。他每到一地，人们都云集而来，等到抵达常山，兵众已有十多万。驻扎在苑乡时，石冲见到了石遵实行大赦的诏书，他说：“石世、石遵都是我的弟弟，死去的已无法复生，为什么还要再互相残杀呢！我要返回去了。”石冲手下的将领陈暹却说：“彭城王石遵杀君夺位，自立为帝，罪大恶极！虽然君主您要挥旗北返，但我还将继续南进，等到平定了京师，擒获了彭城王，然后再来恭迎您的大驾。”听到这话，石冲又改变了主意，于是继续前进。石遵急速派王擢送信劝说石冲，但石冲没有听从。石遵便派武兴公石闵及李农率领精锐士卒十万人讨伐石冲。双方在平棘交战，石冲的军队大败。他本人在元氏县被擒。石遵赐他自杀，并活埋了石冲手下的士卒三万多人。
武兴公石闵对石遵进言说：“蒲洪是杰出的人才，如今让他镇守关中，我恐怕秦州、雍州之地就不再会归赵国所有了。让蒲洪镇守关中虽然是先帝临终前的指令，然而如今陛下登位，自然应当改变谋略。”石遵听从了进言，罢免了蒲洪的都督官职，其他的官职待遇则一如从前。蒲洪对此感到愤怒，回到枋头后，便派使者前来向东晋投降。
前燕平狄将军慕容霸给前燕王慕容俊上书说：“石虎穷凶极恶，残暴无比，已被上天所抛弃。其仅存的一点残余，还自相鱼肉残食。如今中原之国危难至极，人们急切盼望以仁爱安恤，如果您统率大军奋起，石氏的士兵势必会放下武器。”北平太守孙兴也上表说：“眼下石氏内部大乱，应当不失时机地进取中原。”慕容俊考虑到先帝大丧刚刚过去，没有答应。慕容霸急忙来到龙城，对慕容俊进言说：“难以得到而容易失去的东西，是时机。万一石氏由衰败转而复兴，抑或出现英雄之辈占据了他们已有的积聚，这岂止是痛失大利，更恐怕是给我们留下了后患。”慕容俊说：“邺城中虽已大乱，但邓桓占据着安乐，兵力强大粮草充足，如今若要讨伐赵国，东面的道路无法通过，只能经由卢龙。然而卢龙的山路险峻狭隘，敌人如果居高山之势把我们的部队拦腰截断，则首尾受敌，那将怎么办呢？”慕容霸说：“邓桓虽然想为石氏抵抗坚守，但其将士念家，人怀归心，如果我们的大军一到，他们自然就会土崩瓦解。我请求率部作为殿下的前锋，东出徒河，暗赴令支，出其不意。等到他们闻讯后，势必感到震惊，这时，其上策不过是闭门固守而已，下策就不免要弃城溃逃了，哪有功夫抵抗我呢！然而殿下却可以慢慢前进，这样就不会出现被截留围困的灾难了。”慕容俊仍然犹豫不决，以此去询问五材将军封奕，封奕对他说：“用兵之道，在于碰到强大的敌人就用智取，碰到软弱的敌人就用势夺。所以以大吞小，就像狼吃小猪一样；拨乱反正，就像太阳融化积雪一样。大王自先帝在世以来，积累道德仁义，士兵强悍武器精良。石虎则因残暴至极，死未瞑目，其子孙便争夺天下，上下一片混乱。中原地区的百姓，落入水深火热的深渊，翘首盼望起兵拯救。大王如果率兵南进，先攻取蓟城，再直指邺城，炫耀威力，弘扬道德，关怀安抚亡国之民，有谁能不扶老携幼迎接大王呢？石氏那些凶残的党羽必将是一望见大王的旗帜就像冰块破碎一样倾刻崩溃，怎么还能继续为害呢？”从事中郎黄泓说：“如今太白星中天可见，木星停留在毕宿之北，这正是北方之国必然接受天命的应验。大王应尽快出师，以禀承天意。”折冲将军慕舆根说：“中原地区的百姓久困于石氏的祸乱，全都想改换君主以摆脱水深火热的危急苦难，这是一个千载难逢的时机，不能丧失。我国自武宣王慕容以来，广招贤士，养育百姓，致力农耕，训练士兵，等待的正是今天。如今时机已到，如果弃而不用，顾虑再三，难道是天意不想使海内安定，还是大王不想夺取天下呢？”慕容俊笑着听从了他们的劝告。任命慕容恪为辅国将军，慕容评为辅弼将军，左长史阳鹜为辅义将军，称之为“三辅”。任命慕容霸为前锋都督、建锋将军，选择精兵二十多万，讲习武艺，进入临战状态，为进攻石氏做准备。
六月，后赵国主石虎被安葬在显原陵，上庙号为太祖。
桓温听说后赵国大乱，便出兵驻扎安陆，派遣手下几员大将去开创北方。后赵的扬州刺史王浃拱手让出寿春投降。桓温手下的西中郎将陈逵占据了寿春。征北大将军褚裒向晋朝廷上表，请求讨伐后赵，并从当天开始进入临战的戒备状态，目标直指泗口。朝廷商议考虑到褚裒肩负着镇守京口的重大责任，不应过于深入，而应当先派遣其他部分的军队出征。褚裒上书奏言：“前已派前锋督护王颐之等人直接前往彭城，后又派督护麋嶷进据下邳，如今应该迅速发兵，以造成强大的声势。”秋季，七月，朝廷授予褚裒征讨大都督，监督徐、兖、青、扬、豫五州的各种军务。褚裒率领三万兵众，直接开赴彭城，北方地区投降归附的士人百姓日以千计。
东晋朝野上下都认为光复中原指日可待，只有光禄大夫蔡谟对和他亲近的人说：“胡人被消灭确实是非常值得庆贺的事情，然而恐怕这更给朝廷带来了忧患。”听的人问：“您说的是什么意思呢？”蔡谟答道：“能够顺应天意、掌握时机把百姓从艰难困苦中拯救出来的事业，如果不是最杰出的圣人和英雄是不能承担的。不如老老实实地衡量一下自己的德行与力量。反观如今讨伐赵国之事，恐怕不是当今的贤达之辈就能办成的。结果只能步步为营，分兵攻守，这是以劳民伤财为代价，来炫耀个人的志向。最后会因为才能和见识粗陋平庸，难以遂心，财力耗尽，智慧和勇气全都变得窘困，怎么能不给朝廷带来忧患呢！”
鲁郡的五百多家百姓相聚起兵，归附东晋，他们向褚裒求援，褚裒派部将王龛、李迈率领精锐士兵三千人去迎接他们。后赵的南讨大都督李农率领二万骑兵和王龛等在代陂交战，王龛等大败，都被后赵俘获。八月，褚裒后退驻扎在广陵。陈逵听说后，把寿春城里贮存的粮草武器付之一炬，破坏了城池，然后逃了回去。褚裒主动上疏请求贬职处分，穆帝下诏不予同意，命令褚裒回去继续镇守京口，解除了他征讨都督的职务。这时黄河以北大乱，二十多万晋朝遗民渡过黄河，要来归附东晋。但褚裒正好在这时已回到了京口，声威气势已去，不能接应，结果遗民们陷于孤立无援的境地而不能自救，几乎全部死亡。
后赵乐平王石苞谋划率领关右的兵众攻打邺城，左长史石光、司马曹曜等人竭力劝谏，石苞大怒，杀掉了石光等一百多人。石苞生性贪婪但无谋略，雍州的豪杰之士都知道他一事无成，于是就一起派人把他想攻打邺城的事情报告了东晋朝廷，梁州刺史司马勋便率领兵众开赴雍州。
杨初袭击并攻破了后赵国的西城。
九月，凉州的官吏们共同拥戴张重华为丞相、凉王及雍、秦、凉三州的州牧。张重华经常用钱帛赏赐周围所宠信的大臣们，又喜欢玩六博和围棋，很耽误政事。征事索振劝他说：“先王昼夜勤于政务，生活简朴，以使国家府库充实，正是由于仇恨未报，耻辱未雪，立志要平定海内的缘故。殿下刚刚即位的时候，强敌前来进犯，依赖重赏，才得到战士们的拼死效力，勉强保住江山。如今积蓄已经空虚，而敌人与仇恨依然存在，怎么能轻易地耗费，把它送给无功之辈呢？过去汉光武帝日理万机，奏章文书送到朝廷后，复诏不出当天就发下，所以他才能使中兴大业兴隆昌盛。如今奏章文书滞留积压，往返传递动辄数月，下情不能上达，沉冤困在牢狱，这大概不是英明的君主所干的事情。”张重华对索振表示谢罪。
司马勋率兵出骆谷，攻克了后赵的长城戍，在悬钩设置营垒，离长安二百里。他派治中刘焕攻打长安，杀掉了京兆太守刘秀离。又攻克了贺城。三辅地区的豪杰之士大多都杀掉郡守县令等官吏，以响应司马勋。此时，司马勋共有三十多座营垒，五万兵众。后赵乐平王石苞于是也就放弃了攻打邺城的图谋，派他的部将麻秋、姚国等统领士兵抵抗司马勋。后赵国主石遵派车骑将军王朗率领二万精锐骑兵，以讨伐司马勋为名，顺势劫持了石苞送到邺城。司马勋这时手下兵力不足，由于害怕王朗的精锐骑兵，不敢继续前进。冬季，十月，司马勋放弃了悬钩，攻克宛城，杀掉了后赵南阳太守袁景，又回到了梁州。
当初，后赵国主石遵在李城起兵时，曾经对武兴公石闵说：“努力干吧！事成以后，让你当太子。”但后来却立石衍为太子。石闵自恃有功，想要专擅朝政，但石遵不听他的。石闵历来英勇善战，屡立战功，四夷和中原久经沙场的老将都害怕他。眼下他既然做了都督，总揽内外兵权，便安抚手下的将士，奏请让他们全都出任殿中员外将军，封爵关外侯。石遵对于石闵的所做所为不加怀疑，反而对这些人题记姓名，品评善恶，加以贬抑，于是众将士都怨恨愤怒。中书令孟准、左卫将军王鸾劝石遵应该逐渐剥夺石闵的兵权，石闵越发心怀不满。孟准等人全都劝说石遵把石闵杀掉。
十一月，石遵召义阳王石鉴、乐平王石苞、汝阴王石琨、淮南王石昭等人入宫，来到郑太后面前进行商议。石遵说：“石闵不忠于君主的迹象已逐渐明显，如今我想把他杀掉，怎么样？”石鉴等人都说：“应当如此！”郑氏说：“当初在李城起兵时，如果没有石闵，岂能有今天？石闵有点居功自傲，应当对他有所宽纵，怎么能急急忙忙把他杀掉呢？”这时石鉴借故外出，派宦官杨环迅速去把这一消息告诉石闵。石闵闻讯后就胁迫了李农及右卫将军王基密谋废黜石遵，派将军苏彦、周成率领披甲士兵三千人在南台把石遵捉拿起来。士兵们来到石遵的住处时，他正和妇人玩弹。他问周成说：“造反的是谁？”周成说：“义阳王石鉴应当立为继承人。”石遵说：“我尚且如此，石鉴又能支撑多长时间！”于是，在琨华殿把石遵杀掉了，同时杀了郑太后、张后、太子石衍、孟准、王鸾以及上光禄张斐。
石鉴即位，实行大赦。任命武兴公石闵为大将军，封为武德王。任命司空李农为大司马，同时统管尚书职事。任命郎为司空，秦州刺史刘群为尚书左仆射，侍中卢谌为中书监。
秦州、雍州的流民结伴西归，路经枋头时，共同推举蒲洪为首领，部众多达十余万。蒲洪的儿子蒲健在邺城，这时也冲破关卡投奔枋头。石鉴害怕蒲洪过于靠近自己，想用计谋把他调开，于是就任命蒲洪为都督关中诸军事、征西大将军、雍州牧、领秦州刺史。蒲洪召集手下的官吏，商量是否接受任命。主簿程朴请求暂且和赵讲和，就像诸侯列国一样分地而治。蒲洪大怒，说道：“我不配做天子吗？要不为什么说列国分地而治的话呢！”因此把程朴拉出去杀了。
都乡元侯褚裒回到京口，听见到处是哭声，他问周围的人，人们对他说：“全是代陂之战中阵亡者的家属。”褚裒既惭愧又愤恨，因此就病倒了。十二月，己酉（初七），去世。东晋朝廷任命吴国内使荀羡为使持节、监徐兖二州及扬州之晋陵诸军事、徐州刺史。荀羡时年二十八岁，晋朝中兴以来的地方长官中，没有一个像他这样年轻的。
后赵国主石鉴派乐平王石苞、中书令李松、殿中将军张才夜里去琨华殿攻打石闵、李农，没有成功，引起了宫中的混乱。石鉴很害怕，装作不知其事的样子，当夜就在西中华门杀掉了李松、张才，并杀了石苞。
新兴王石祗，是石虎的儿子，这时镇守襄国。他与姚弋仲、蒲洪等人联合兵力，四处传递檄文，想一起杀掉石闵、李农。石闵、李农闻讯后，任命汝阴王石琨为大都督，和张举以及侍中呼延盛率领七万步兵、骑兵，分路出发讨伐石祗等人。
中领军石成、侍中石启、以前的河东太守石晖谋划诛杀石闵、李农。石闵、李农把他们都杀掉。龙骧将军孙伏都、刘铢等率领羯族士兵三千人埋伏在宫中叫做胡天的地方，也想诛杀石闵、李农。当时石鉴正在中台，孙伏都率领三十多人想进入中台挟持石鉴一起攻打石闵、李农。石鉴看见孙伏都捣毁了楼阁通道，便上前询问原因。孙伏都说：“李农等人造反，眼下已在东掖门，我想率领卫士讨伐他，特地先来禀告您。”石鉴说：“你是朝廷的功臣，好好为朕出力讨伐。朕在中台上观看，你不必顾虑事成之后没有丰厚的赏赐。”于是孙伏都、刘铢率领兵众攻打石闵、李农，但没有成功，只好屯兵于凤阳门。石闵、李农率领数千兵众捣毁金明门，进入中台。石鉴害怕石闵杀掉自己，急忙招来石闵、李农，开门接纳，对他们说：“孙伏都造反，你们应该迅速去讨伐他。”于是石闵、李农前去攻打，斩杀了孙伏都等一大批人，以至于从凤阳门至琨华殿，横尸遍地，血流成渠。石闵还向内外宣布命令：六夷如果有胆敢拿起武器的，一律斩首！胡人中有的冲破关卡，有的翻越城墙，逃出来的不计其数。
石闵派尚书王简、少府王郁率领数千兵众把石鉴看押在御龙观，用绳子把食品悬吊进去让石鉴吃。石闵还在邺城中颁布命令说：“近日孙伏都、刘铢制造叛逆，他们的亲信党羽已经全都被杀掉，好人没有一个参与其事。从今天以后，凡是和我同心一致的人留下，不同心的人想去哪里悉尊其便。我命令城门不再关闭。”于是方圆百里之内的汉族人全都蜂拥进城，而胡人、羯人则争相离去，以致挤满了城门。石闵知道胡人不会为自己所用，便又在宫廷内外颁布命令：“凡是斩掉一个胡人的脑袋并送到凤阳门的汉人，文官晋升官位三等，武官全都升为牙门将。”命令发布后，一天之中，被斩首的胡人多达数万。石闵亲自率领汉人诛杀胡人、羯人，不论贵贱、男女、老幼，全都斩首，被杀掉的人有二十多万，尸体堆在城外，全让野狗豺狼吃掉了。对于屯戍边疆的胡人、羯人，石闵以书信下达命令，让军队中汉人当将帅的把属下胡人、羯人统统杀掉。以至于长得鼻子高一点、胡须多一点的人，大半都被滥杀而死。
前燕王慕容俊派遣使者到凉州，与张重华相约共同攻打后赵。
高句丽王钊遣送以前的东夷护军宋晃到达前燕国，前燕王慕容俊赦免了他，将其名改为宋活，授官中尉。
