4.内分泌和代谢副作用抗精神病药增加催乳素分泌是由于结节漏斗多巴胺能的阻滞。催乳素分泌增加多见于舒必利、利培酮以及高效价传统药物。妇女中常见溢乳、闭经和性欲受损。吩噻嗪可以产生妊娠试验假阳性。男性较常见性欲丧失、勃起困难和射精抑制。氯丙嗪、氯氮平和奥氮平等可以抑制胰岛素分泌，导致血糖升高和尿糖阳性。体重增加多见，与食欲增加和活动减少有关。病人应节制饮食。氟哌啶醇的体重增加作用比吩噻嗪等少得多。
5.精神方面副作用许多抗精神病药产生过度镇静，这种镇静作用通常相当快地因耐受而消失。头晕和迟钝常是由于直立性低血压。利培酮、哌嗪类吩噻嗪和苯甲酰胺类抗精神病药有激活作用，可出现焦虑、激越、失目民等。
药物对精神分裂症病人认知功能的影响与疾病本身的认知缺陷交织在一起。镇静作用强的药物倾向抑制精神运动和注意，而高级认知功能不受影响。在慢性病人中，长期用药常常使功能得到改善，至少在复杂的警觉、注意和解决问题的作业方面得到改善。
抗精神病药引起抑郁是一个复杂问题。不论是否用药，精神分裂症病人可以显示明显的情感波动。精神分裂症发病初期可表现为抑郁状态，自杀在精神分裂症中比普通人群中多很多倍。因此情感改变与抗精神病药的关系迄今无一致意见。另外，锥体外系起源的运动不能可能被当成抑郁来处置。
抗胆碱能作用强的药物如氯丙嗪、氯氮平等较易出现撤药反应，如失眠、焦虑和不安，应予注意。
6.其他不良反应抗精神病药还有许多副作用，但多不常见。抗精神病药对肝脏的影响常见的为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，多为一过性，可自行恢复，一般无自觉症状。轻者不必停药，合并护肝治疗；重者或出现黄疸者应立即停药，加强护肝治疗。
某些抗精神病药尤其是硫利达嗪易产生心电图异常，常与剂量相关。这可能是通过改变心肌层中钾通道而产生的结果。尤其在老年人中，药物引起的心律失常或QT间期延长会危及生命。
粒细胞缺乏罕见，氯氮平发生率较高，氯丙嗪和硫利达嗪有偶发的病例。硫杂蒽类和丁酰苯类未见报道。如果白细胞计数低，应避免使用氯氮平、氯丙嗪、硫利达嗪等。而且应用这些药物时，应常规定期检测血常规。
其他罕见的变态反应包括药瘆、伴发热的哮喘、水肿、关节炎、胆汁阻塞性黄疸和淋巴结肿大。严重的药瘆可发生剥脱性皮炎，应积极处理。
高剂量（超过600mg/d）的硫利达嗪曾造成色素性视网膜病和失明。这与氯丙嗪和相关化合物引起的病变有区别，后者是在角膜、晶状体和皮肤上形成紫灰色素沉着。
7.过量中毒精神药物的故意过量十分常见，精神分裂症病人常常企图服过量抗精神病药自杀。意外过量见于儿童。抗精神病药的毒性比三环类抗抑郁剂低，死亡率低。过量的最早征象是激越或意识混浊。可见肌张力障碍、抽搐和癫痫发作。脑电图显示突出的是慢波。常有严重低血压以及心律失常、低体温。抗胆碱能作用（尤其是硫利达嗪）可使预后恶化，毒扁豆碱可用作解毒药。由于过量药物本身的抗胆碱能作用，锥体外系反应通常不明显。治疗基本上是对症性的，包括：大量输液，注意维持正常体温，应用抗癫痫药物控制癫痫。血液透析在促进药物清除方面有一定价值。抗胆碱能作用使胃排空延迟，所以过量数小时后也都应洗胃。由于低血压是a和卩肾上腺素能受体的同时阻断，只能用作用于a受体的升压药如阿拉明和去甲肾上腺素等升压，禁用肾上腺素。
五、药物间的相互作用
抗精神病药可以增加三环类抗抑郁药的血药浓度、诱发癫痫、加剧抗胆碱副作用；可以加重抗胆碱药的抗胆碱副作用；可以逆转肾上腺素的升压作用；可以减弱抗高血压药胍乙啶的降压作用，增加卩受体阻断剂及钙离子通道阻断剂的血药浓度而导致低血压；可以加强其他中枢抑制剂如酒精以及利尿剂的作用；有增加氯氮平、氟哌啶醇等发生药源性恶性综合征的危险。
抗酸药影响抗精神病药吸收。吸烟可以降低某些抗精神病药如氯氮平的血药浓度。卡马西平通过诱导肝脏药物代谢酶，明显减低氟哌啶醇、氯氮平血浆浓度而使精神症状恶化，或增加氯氮平发生粒细胞缺乏的危险性。某些选择性5一羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），如氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明抑制肝脏药物代谢酶，增加抗精神病药的血药浓度，导致不良反应发生或加剧。
（第七节）心境稳定剂
心境稳定剂（又称抗躁狂药）是治疗躁狂以及预防躁狂或抑郁发作的药物。主要包括锂盐（碳酸锂）和某些抗癫痫药，如卡马西平、丙戊酸盐等。此外，抗精神病药如氯丙嗪、氟哌啶醇等，以及苯二氮口类药物如氯硝西泮、劳拉西泮等，对躁狂发作也有一定疗效。
一、碳酸锂
碳酸锂（lithiumcarbonate）是锂盐的一种口服制剂，为最常用的治疗双相情感障碍躁狂发作以及作为有过躁狂发作史的双相障碍病人维持治疗的药物。
尽管它被批准仅用于12岁或以上的病人，但是，在过去的30年里，碳酸锂已经被证实可以治疗许多儿童期或青春期的精神障碍，其中对于有针对自己或他人严重攻击行为的儿童，或患有双相障碍或类似表现的儿童以及行为障碍的儿童，他们的家长都认为碳酸锂是一种有效的治疗药物。推动这些研究的主要动力来源于经典抗精神病药物需要连续经常使用才能控制严重的行为障碍，经典抗精神病药有时也可以控制躁狂，但是这种治疗需要剂量较大，这样不仅会导致认知功能的异常、反应迟钝，而且长期使用，即使是维持剂量也会大大增加导致迟发性运动障碍的风险（Platt等，1984）。
（一）作用机制
锂盐的作用机制目前尚未阐明，主要集中在电解质、中枢神经递质、环磷酸腺苷几个方面。锂盐能置换细胞内钠离子，降低细胞的兴奋性。还能与钾、钙和镁离子相互作用，改变细胞内外分布，取代这些离子的某些生理功能。锂盐能抑制脑内去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱的合成和释放，并增加突触前膜对去甲肾上腺素和5一羟色胺再摄入。锂盐还能促进5一羟色胺的合成和释放。锂盐能抑制腺苷酸环化酶，使第二信使环磷酸腺苷（cAMP）生成减少，降低靶细胞生理效应。
（二）临床应用
1.适应证和禁忌证碳酸锂的主要适应证是躁狂症，它是目前治疗躁狂症的首选药物，对躁狂症和双相情感障碍的躁狂或抑郁发作还有预防作用。分裂情感性精神病也可用锂盐治疗。对精神分裂症伴有情绪障碍和兴奋躁动者，可以作为抗精神病药治疗的增效药物。
急慢性肾炎、肾功能不全、严重心血管疾病、重症肌无力、妊娠头3个月以及缺钠或低盐饮食病人禁用。帕金森病、癫痫、糖尿病、甲状腺功能低下、牛皮癖、老年性白内障病人慎用。
2.用法和剂量
11岁以下儿童：不推荐使用，但有一些使用的报道。
12岁以上青少年及成人：用量根据临床反应和血锂水平因人而异。碳酸锂的药代动力学决定了应该把一天的剂量（短效片剂或糖浆）分成3—4次服用，控释胶囊应分两次服用，从而减少血锂浓度达到中毒水平的可能。
常用碳酸锂每片250mg，饭后口服给药，一般开始给250mg，每日2—3次，逐渐增加剂量，有效剂量范围为每日750—1500mg，偶尔可达每日2000mg。
锂盐的中毒剂量与治疗剂量接近，有必要监测血锂浓度，可以据此调整剂量，确定有无中毒及中毒程度。在治疗急性病例时，血锂浓度宜为0.8—1.0mmol/L，超过1.4mmol/L易产生中毒反应，尤其老年人和有器质性疾病病人易发生中毒。锂盐治疗一般在7—10天起效，如2—3周治疗无效，可改用抗精神病药，如氯丙嗪或氟哌啶醇等（目前倾向于用非典型抗精神病药）。如治疗开始时为尽快控制急性躁狂症状，可与抗精神病药联合应用。待兴奋症状控制后，应逐渐将抗精神病药撤去，否则较长时间合用抗精神病药可以掩盖锂中毒的早期症状。
Schou（1969）提出：早期的副作用如恶心、腹泻、肌无力、口渴、尿频、手颤、眩晕等是由血锂浓度升高太快引起的。锂也是一种胃肠刺激物。初始小剂量、饭后服，使之缓慢地吸收，并且缓慢加量，这样通常就可以避免出现上述症状。当这些症状出现时，它们一般会在数天内自动消失。
在急性躁狂发作阶段，应每周查两次血锂浓度，直到血锂浓度和临床症状均稳定下来。在包括院外时间的维持治疗阶段，应定期查血锂浓度，查甲状腺、肾脏和心功能。美国国家精神卫生研究所/国家健康研究所（NIMH/MIH）的共同发展小组建议：每1—3个月查一次血锂浓度，每6—12个月查一次促甲状腺激素（TSH）、血肌酐。因为相对于成人，我们在儿童及青少年长期用碳酸锂治疗方面的经验很少，作者建议对于儿童及青少年，应缩短测查的间隔，即：每月至少查两次血锂浓度，每6个月查一次丁SH和血肌酐。
通常情况下，大约每日1800mg的剂量会使血锂浓度达到1—1.5mmol/L，这是控制急性躁狂发作的必要浓度量。在长期维持阶段，血锂浓度一般在Q.6—1.2mmol/L，每日需要服900—1200mg（Berg等，1974）。然而，有文献报道一名14岁的女孩和她的父亲都被诊断为双相情感障碍。他们每日的锂盐用量高达2400mg，才能达到有效的治疗量。
NIMH/MIH小组提出：锂盐用于预防儿童及青少年发病的标准还没有建立，因此，用锂盐预防发病必须根据临床情况来决定。虽然现有数据表明这一年龄段的孩子在用锂盐治疗时遇到的问题与成年人相似，但儿童更敏感，因此用药的利弊应慎重考虑，并合理使用。
5岁以上儿童用碳酸锂治疗各种障碍，其用药量与青少年及成人的差别不大，治疗原则在本质上也相同（Cbeff等，1984）。儿童和青少年的用药量与体重之比要高一些，这一点反映了他们的肾脏对锂的清除率比成人高。
Weller等（1986）出版了一本指南用来指导青春期前（—12岁）儿童治疗时锂盐的初始日用量。精神发育迟滞或有脑器质病变的儿童，其锂盐的初始剂量要更低一些。
3.维持治疗锂盐的维持治疗适用于双相情感障碍及躁狂症的反复发作者。锂盐能减少复发次数和减轻发作的严重程度。维持治疗的时间需依具体情况而定，一般维持治疗的时间1年，甚至更长的时间。维持治疗量为治疗量的一半，即每日500—750mg。保持血锂浓度约为0.4—0.8mmol/L。
4.副作用长期应用一般不产生耐受和戒断反应，但可能出现各种不良反应。副作用发生的频度和严重程度与病人的年龄、应用剂量、疗程等有关。剂量小、每日1000mg以下、加量缓慢，副作用较少且轻。副作用与血锂浓度相关。一般发生在服药后1—2周，有的出现较晚。常饮淡盐水可以减少副作用。根据副作用出现的时间可分为早期、后期副作用以及中毒先兆。
（1）早期的副作用无力、疲乏、嗜睡、手指震颤、厌食、上腹不适、恶心、呕吐、稀便、腹泻、多尿、口干等。
后期的副作用由于锂盐的持续摄入，病人持续多尿、烦渴、体重增加、甲状腺肿大、黏液性水肿、手指细震颤。粗大震颤提示血药浓度已接近中毒水平。锂盐干扰甲状腺素的合成，女性病人可引起甲状腺功能减退。类似低钾血症的心电图改变亦可发生，但为可逆的，可能与锂盐取代心肌钾有关。
锂中毒先兆表现为呕吐和腹泻加重或再次出现，粗大震颤、抽动、呆滞、困倦、眩晕、构音不清和意识障碍等。应即刻检测血锂浓度，如血锂超过1.4mmol/L时应减量。如临床症状严重立即停止锂盐治疗。血锂浓度越高，脑电图改变越明显，因而监测脑电图有一定价值。
5.锂中毒及其处理引起锂中毒的原因很多，如肾锂廓清率下降、肾脏疾病的影响、钠摄入减少、病人自服过量、年老体弱以及血锂浓度控制不当等。中毒症状包括：共济失调、肢体运动协调障碍、肌肉抽动、言语不清和意识模糊，重者昏迷、死亡。一旦出现毒性反应需立即停用锂盐，大量给予生理盐水或高渗钠盐加速锂的排泄，或进行人工血液透析。停药1—2天，血锂下降约为原水平的一半。但脑中浓度下降较慢，中毒症状仍可存在，约在停药1—3周后锂中毒症状才可完全消失。一般无后遗症。
二、具有心境稳定作用的抗癫痫药物
有数种抗癫痫药物可以作为心境稳定剂。常用的是卡马西平和丙戊酸盐。近年开发的一些新型抗癫痫药物，如加巴喷丁（gabapentin）、拉莫三嗪（lamotrigine）和托批酯（topiramate）等也用于情感性精神障碍的治疗。
（―）丙戊酸
1.丙戌酸盐（valproate）常用的有丙戊酸钠和丙戊酸镁。丙戊酸对躁狂症的疗效与锂盐相当，对混合型躁狂、快速循环型情感障碍以及锂盐治疗无效者可能疗效更好。肝脏和胰腺疾病者慎用，孕妇禁用。使用方法如下：
17岁以下儿童和青少年：治疗癫痫时建议初始用量为5—10/mg/（kg—d）。每周增加5—10mg/（kg—d），直到癫痫被控制或出现副作用影响了加药。建议的每日最大用量为3Qmg/kg。每日用量超过25Qmg时，应分次服用。治疗躁狂症，建议初始剂量5—10mg/（kg—d）根据病情改善情况及药物不良反应每隔一周增加5—10mg/kg—d，至症状被控制或出现副作用影响了增量。最大剂量30mg/（kg—d），分2—3次服用。
2.双丙戌酸纳缓释片（depakote）抗癫痫，通常剂量为10—30mg/kg—d。治疗躁狂症，可参考此剂量范围使用。应从小剂量开始，分1—2次服用。根据病情改善情况及药物不良反应逐渐增加剂量，至症状被控制或出现副作用影响了增量。治疗血药浓度在50—125Mg/ml。
丙戊酸总血药浓度在50—100Mg/ml之间被认为是治疗癫痫（和不典型精神病）的范围。然而，治疗急性躁狂时，建议血药浓度达125yg/ml。
3.常见副作用为胃肠刺激症状以及镇静、共济失调、震颤等。转氨酶升高较多见，造血系统不良反应少见，极少数病人出现罕见的中毒性肝炎和胰腺炎。
（二）卡马西平（carbamazepine）
对治疗急性躁狂和预防躁狂发作均有效，尤其对锂盐治疗无效的、不能耐受锂盐副作用的以及快速循环发作的躁狂病人，效果较好。卡马西平与锂盐合并应用预防双相病人复发，其疗效较锂盐与抗精神病药合用要好。
