急性骨髓纤维化（AMF）：AMF约占MF的10%。患者骨髓穿刺常呈“干抽”，或涂片显示增生减低，可伴少量原始细胞或不伴原始细胞；外周血常呈全血细胞减少，无泪滴状红细胞，但伴少量原始细胞；骨髓活检则显示类型难以确定的原始细胞浸润，伴明显纤维化。此种原始细胞在电镜下观察，血小板髓过氧化酶染色阳性；骨髓免疫表型检查，血小板糖蛋白GP栻b/栿a（CD41）、GP栺b（CD42）及PG栿a（CD61）阳性；患者临床进展迅速，化疗效果差，常于短期内死亡。文献中先后定名为恶性骨髓纤维化及AMF。由于上述组织化学染色及免疫表型或组织染色检查已确定该种原始细胞系巨核细胞来源，故目前已正式定名为急性巨核细胞白血病。急性白血病病型（FAB）分类属AML的M7型，约占AML的5%。其淋巴结、肝、脾大均少见。根据M7的临床起病急、脏器浸润轻，以及上述形态学及免疫表型或组织染色等特点，不难与IMF鉴别。
（4）伴巨脾的其他疾病：
斑替综合征：以巨脾为主要表现的IMF，尤其伴外周血细胞减少和（或）肝门静脉高压症时，易和斑替综合征混淆。仔细检查血涂片，发现幼稚粒、红细胞为鉴别要点，困难病例需经骨髓活检才能区别。
慢性淋巴系白血病：包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、慢性幼淋巴细胞白血病（CPLL）及毛细胞白血病（HCL），均可伴巨脾，尤其是HCL常伴骨髓穿刺“干抽”，易和IMF混淆。仔细检查血涂片是鉴别的关键，CLL、CPLL均以淋巴细胞为主，后者还可出现幼稚淋巴细胞；HCL可查见毛细胞，有困难时需经相差显微镜及电镜鉴别。而IMF则以出现幼稚粒、红细胞为特点，进一步行骨髓穿刺及活检可明确区分。
辅助检查
（一）首要检查
1.血常规血红蛋白减少，晚期贫血严重，多为正细胞正色素型。幼粒、幼红细胞血象出现于90%以上的病例，以中幼及晚幼粒、红细胞为主。半数病例可出现原始、早幼粒细胞及红细胞，网织红细胞轻度增高（0.02~0.05）。外周血出现异型的泪滴状红细胞是IMF的另一重要特征性血象，有时可见于每一个油镜视野。血片中还可见巨大畸形血小板，伴异常颗粒。偶可出现巨核细胞碎片，甚至幼稚巨核细胞。
2.骨髓象1/3以上患者骨髓穿刺时出现“干抽”，屡次穿刺均得不到满意的骨髓涂片，或呈“增生减低”。少数患者可因骨质坚硬，而无法进针。取材满意的骨髓涂片常显示粒、红系大致正常，巨核细胞可轻度增多。涂片中可出现和外周血同样的各类细胞形态异常。通常不能经骨髓穿刺做出IMF的诊断，凡疑为IMF者必须进行骨髓活检，病理切片显示前述的典型改变。
3.组织化学染色约2/3病例的外周血中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP）染色的积分明显升高，高于200分者占50%以上，另1/3病例则正常，甚至降低。因此，ALP积分正常或降低者，不能排除IMF。
（二）次要检查
1.脾穿刺涂片显示淋巴细胞和粒、红、巨核三系细胞均增加。
2.影像学检查
（1）骨X线及磁共振成像（MRI）检查：骨X线检查，约40%的病例显示骨皮质增厚，骨小梁条纹消失，骨髓腔明显缩小，而骨密度不均匀地增高，呈毛玻璃样改变。骨盆、椎体、肋骨、锁骨及颅骨最易累及。晚期可累及四肢长骨，其中以近端股骨、肱骨为多见。上述改变常呈对称性分布。少数病例在骨髓纤维化部分发生骨质吸收，骨X线检查显示半透明区，类似于多发性骨髓瘤的骨质破坏改变。罕见的病例，骨质局部由于并发粒细胞肉瘤，出现溶骨性损害。
有报道近端股骨的MRI，可用于病变分期及评价疾病的进展。
（2）骨髓放射性核素显像：肢体99mTc显像可揭示骨红髓中单核-巨噬细胞功能，IMF时大部分病例骨骼不显像，或显像明显减弱，仅脾、肝等部分有大量99mTc积聚。
3.染色体检查约半数患者出现造血细胞的染色体异常，最常见的有13号或20号染色体长臂片段缺失，即del（13q）、del（20q），占染色体异常的65%。其他异常累及1、5、7、8、9、13及21号染色体。单体或三体所致的非整倍体、假二倍体较常见。Ph染色体仅偶见。成纤维细胞未发现染色体异常。
（三）检查注意事项
脾穿刺涂片提示髓外造血，晚期脾涂片如骨髓象。但脾穿刺出血风险较大，应慎重。
治疗要点
（一）治疗原则
治疗以对症治疗为主。
（二）具体治疗方法
IMF是一种进展缓慢、病程漫长的疾病，许多患者不经任何治疗可长期稳定。只有出现下列情况时才需治疗：巨脾，且引起相应症状者；单项或多项血细胞数明显上升或减少者；骨骼疼痛者。
针对患者具体病情，可选择下列治疗措施。
1.雄激素及蛋白同化激素适用于以贫血为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激骨髓造血祖细胞，使之生成更多的血细胞。约50%患者经3个月以上的治疗，红细胞可有不同程度的上升，或停止、减少输血，少数患者白细胞、血小板也有所升高。
（1）雄激素常用制剂为司坦唑醇2mg，每日3次，口服。此药有肝毒性，故需定期监测肝功能。
（2）蛋白同化激素达那唑200mg，每日3次，口服。
2.糖皮质激素伴溶血者，或血小板明显减少伴出血者可试用。应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重不良反应的发生。有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。
有报道用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。
剂量为20~30mg/（kg·d），连用3日，静脉滴注，然后更换口服制剂逐渐减量。皮质激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。
3.细胞毒药物适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止造血细胞异常增生，其中通过抑制巨核细胞，使其产生的各种相关细胞因子减少，间接阻抑成纤维细胞增生而减轻纤维化。
（1）常用药物有白消安（BUF）、羟基脲（HU）、6-硫鸟嘌呤（6-TG）、苯丁酸氮芥（CB1348）。
（2）其中以HU最常用，每日0.5~1.0g，或每周2~3次，每次1.0~2.0g，口服。
上述药物除降低血白细胞外，部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。但长期使用，尤其是烷化剂，可能有诱发AL的危险，故主张短期、间歇应用。另有报道HU对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。必须强调，不少IMF患者对化疗甚为敏感，可发生严重的血细胞，甚至全血细胞减少，故宜谨慎使用。疗程中应定期追查血常规，及时调整剂量或停用。
4.抗纤维化药物此类药物通过不同环节抑制胶原合成，或促进胶原分解。1，25-二羟维生素D3具抑制CFU-Meg增生，从而降低成纤维细胞活性因子水平，减少胶原合成；同时促进CFU-GM增生，使单核-巨噬细胞产生更多的胶原酶，降解胶原及减少其沉积。不良反应为伴发高钙血症。
（1）使用剂量为0.5~2μg/d，分次口服。青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂，而胶原生成过程中需赖氨酸单胺氧化酶，故其具抑制胶原合成的作用。不良反应有恶心、味觉障碍、肝功损害，以及白细胞、血小板减少，故应慎用。剂量为0.3~0.6g/d，分次口服。秋水仙碱通过破坏细胞微小管，减少胶原前体的分泌，同时也增加胶原酶合成，加速胶原降解。
（2）其不良反应较多，包括恶心、食欲缺乏、腹胀、腹泻等胃肠道反应，以及周围神经炎和血细胞减少。剂量为1mg/d，一次服用。
抗纤维化药物目前正在临床试用之中，由于均需长期服用，难有随机对照的疗效结果，故是否确有效，尚有争论。
5.干扰素α（IFNα）具抗细胞增生作用，通过抑制巨核细胞增生发挥效应；IFNα同时有降低TGF毬活性的功效，从另一途径抑制纤维化。临床应用有效者，表现为骨痛缓解，肝、脾缩小，增高或减少的血细胞回复正常。剂量为（3~5）x106U/d，每周3次，皮下或肌内注射。IFNα的治疗价值正在观察之中，由于需长期应用，价值又较昂贵，故难以普遍使用。此外，晚期患者肯定无效。
另有报道并用静脉注射免疫球蛋白可改善血象及骨质硬化。
6.放射治疗适应证如下。
（1）脾大伴周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛者。
（2）巨脾伴明显压迫症状。
（3）因腹膜或胸膜髓样化生引起的腹腔积液或胸腔积液。
（4）严重的局限性骨痛。
（5）髓外纤维造血肿瘤。
按不同适应证进行相应的局部放疗可暂时缓解症状，但作用往往短暂，平均仅维持3.5~6个月。放疗有时尚可加重血细胞减少，故目前应用较少。
7.脾切除术IMF是否行脾切除，至今仍有争议。但严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益，尤其是改善生活质量。
术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能，此为手术的先决条件。目前公认的手术指征有：
（1）有明显症状的巨脾，或反复脾梗死。
（2）需靠输血维持生活的严重贫血，尤其是难治性溶血性贫血。
（3）顽固性血小板减少，伴明显出血倾向。
（4）明确的肝门静脉高压症，尤其是曾发生过大量上消化道出血者。血小板偏高及肝功明显异常，特别是血白蛋白显著低下者为手术禁忌证。
8.异基因骨髓移植（Allo-BMT）已有少数成功的病例报道，且不影响供者造血干细胞的植入。一组40例IMF行Allo-BMT3年后存活率为60%，4例已存活10年以上。由于适合于移植的病例毕竟较少，加之供者受限，以及较高的移植物抗宿主病（GVHD）的发生率，尚难广泛开展。
9.支持疗法顽固性贫血者，需定期输注压缩红细胞。长期反复输血者同样可因铁负荷过量而发生血色病。如同时行去铁治疗，通过铁螯合剂促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达，使部分患者输血量可减少。红细胞生成素（EPO）对IMF的贫血无效。顽固性骨痛者，可试用二膦酸盐制剂。
（三）治疗注意事项
本病目前尚无特效疗法，治疗主要以改善骨髓造血功能，纠正贫血、出血及巨脾的压迫症状为主。
血色病
血色病是体内铁负荷过多的一组疾病，患者多个重要脏器的实质细胞内有铁蓄积，致纤维化及功能损伤。它最常累及的脏器有肝、胰、心、性腺、皮肤及关节，产生相应的临床表现。血色病可分为原发性和继发性两类。
目前已明确原发性血色病为常染色体隐性遗传性疾病；继发性血色病常见于：
1.铁负荷过度性贫血如重型毬珠蛋白生成障碍性贫血、铁粒幼细胞贫血、遗传性葡萄糖磷酸脱氢酶或丙酮酸激酶缺乏引起的溶血性贫血等。
2.长期输血400ml全血约含铁18mg，输血总量超过10000ml即有发生血色病的可能。
3.酒精性肝病欧美国家的血色病患者中，40%伴酒精性肝病。我国随着饮酒人群的增加，血色病的发病率将会增多。
4.肝硬化患者行脾肾静脉或门腔静脉吻合术后，肠道吸收的铁可直接进入实质细胞，经较长时间累积可致血色病。
5.铁摄入过多。
临床特点
原发性血色病因体内铁累积及影响器官功能均需耗时数十年，故大多数患者出现症状的年龄在40~60岁。女性由于有铁丢失的因素，故发病年龄更晚。
（一）主要表现
全身症状有乏力、衰弱、嗜睡、体重减轻。90%的患者皮肤色泽加深，典型者呈古铜色。皮损常波及全身，暴露处及会阴部尤为明显，约10%的患者口腔黏膜有色素沉着。95%的患者有肝大，可同时伴蜘蛛痣、肝掌，少数男性患者有乳房发育，常常至晚期才出现肝功能异常。肝病者中50%有脾大。
（二）次要表现
约15%的患者累及心脏，主要表现为心律失常，如室性期前收缩、阵发性房性心动过速、心房颤动及各型房室传导阻滞。有时出现类似痛风急性发作的表现，为急性滑膜炎所致。
继发性血色病的发病年龄随原发病而异，其临床表现和原发性者大体相似。但由于同时有原发病的症状和体征，使临床征象更加复杂。
（三）误诊分析
1.避免漏诊阳性家族史、临床表现可为原发性血色病的诊断提供线索，但明确诊断必须经实验室检查确定。约25%的血色病纯合子者无症状及体征，仅在实验室检查中显示铁负荷过多。
另25%的血色病纯合子者不仅无症状和体征，铁负荷过多的实验室指标也缺如，只能在家族基因筛查中确诊。
2.避免误诊
（1）慢性肝炎：约50%的慢性肝炎血清铁饱和度（TS）及血清铁蛋白（SF）均升高，SF升高和肝细胞坏死、释放增多有关。肝活检为鉴别的主要手段。慢性肝炎时肝实质细胞仅呈低度铁染色阳性（0~2度），肝铁浓度正常或仅稍高于正常。多数慢性肝炎患者伴肝功异常，而原发性血色病患者至晚期才出现肝功能异常。肝活检两者的病理改变也有不同之处。由于我国肝炎发病率颇高，故慢性肝炎和原发性血色病有可能并存。
（2）酒精性肝病：酒精性肝病患者也可伴铁负荷过多，肝活检可显现铁染色增多，但其程度远低于原发性血色病，肝实质细胞铁染色为0~2度，肝铁浓度基本正常。此外，酒精性肝病患者有明显的酗酒史，常伴肝功能异常，而原发性血色病者在晚期才出现肝功能异常。
（3）先天性转铁蛋白缺乏症：易与青少年期即发病的原发性血色病混淆。该病主要由于转铁蛋白明显减少，血清总铁结合力（TIBC）明显降低、血清铁也可降低，而最具价值的是以放射免疫扩散法或免疫电泳检测血清转铁蛋白极度减少，同时骨髓铁染色阴性，借此可与血色病鉴别。
辅助检查
1.首要检查
（1）血清铁（SI）、TS和SF的测定：SI常明显升高，高于36μmol/L，平均约45μmol/L，TIBC降低，故TS（SI/TIBC）显著升高。TS正常值为30%+-5%，如多次测定均大于62%，则可识别92%的纯合子血色病。识别女性纯合子血色病需降低TS的阈值，如多次大于45%，则可诊断。
（2）肝活组织检查：肝活检所得材料用组织化学方法检测肝铁浓度，是诊断血色病的“金标准”。正常人低于50μmol/g干肝，血色病时大于70μmol/g干肝，晚期常大于200μmol/g干肝。肝活检病理切片铁染色，可显示肝实质细胞内存有铁颗粒。病理切片HE染色还可从形态学上了解肝损伤的程度、肝纤维化范围，以及是否已形成肝硬化，甚至已合并肝癌。
2.次要检查
（1）其他组织活检：皮肤活检可展现黑色素及含铁血黄素颗粒增多。骨髓活检也可见到含铁血黄素颗粒增多，但其和肝铁浓度并不平行，诊断价值不如肝活检高。
