昆明西华山平西王银安殿，吴三桂此时同样一脸愁容，世子吴应熊从北京传来消息，清康熙即将撤藩，让吴三桂早做打算，他这云南王恐怕是到头了。也急得如同热锅上蚂蚁一样，因吴三桂看到康熙小小年纪便智取鳌拜，并将鳌拜一党消灭，将政权集中在手。平西王对这位少年皇帝开始有几分顾忌。
吴三桂得到吴应熊从京城传来撤藩的消息，急忙派人飞报驻广东尚可喜、驻福建耿忠命人加紧联络分封在各地旧部，做好准备。如旧部王辅臣为陕西总督，李本深为贵州提督，吴之茂为四川总兵，马宝、王屏藩、王绪等云南总兵，三藩势力几及全国之半，康熙帝决定撤藩。因三藩势成割据，严重威胁着清廷。吴三桂则加紧对明太子朱慈爝的寻找，这次寻找并非为了斩杀朱慈爝。而是为了在万不得一情况之下做为王牌打出去，即命南明降将马宁，马明二人挑精干高手乔装到贵阳清镇，来寻朱慈爝，又将云南各地驻扎兵马集中于湘，黔，桂交界处，封锁川，黔，桂等省通道，以防云南巡抚朱国治将消息传到北京。一面又上书朝廷，表示愿意撤藩。
马宁，马明率人在清镇红枫湖找了数月之久，也未能寻找到朱慈爝下落，问来问去几乎全是传言。连神秘人也失踪了，红枫湖畔人自此谁也没人再见到那个神秘人。
康熙十二年三月［公元一六七三年］，平南王尚可喜上疏请归老辽东，留其子尚之信继续镇守广东。请求其子尚之信世袭，接替自己。康熙认为如果尚之信拥兵留镇广东，飞扬跋扈难制。康熙帝遂诏令尽撤全藩，也因三藩的平南王兵力薄弱。吴三桂和耿靖忠得知不能自安，在同年七月先后疏请撤藩。以试探朝廷意旨。大学士索额图、图海等多以为三藩不可迁移。惟有刑部尚书莫洛、户部尚书米思翰、兵部尚书明珠等力请徙藩，康熙帝再命议政王贝勒大臣及九卿科会同确议，画一具奏，诸王以下所见不一，仍持两议。康熙帝考虑到藩镇久握重兵势成尾大，非国家之利；又以为吴三桂之子耿靖忠诸弟都宿卫京师，谅吴、耿二人不能发动变乱，遂下令三藩俱撤还山海关外。
同年十二月平西王吴三桂斩杀云南巡抚朱国治，拘捕了按察使以下不顺从官员。发布檄文自称“原镇守山海关总兵官今奉旨总统天下水陆大元帅兴明讨虏大将军”佯称拥立“先皇三太子”兴明讨清蓄发易衣冠传檄远近致书平南、靖南二藩及各地故旧将吏并移会台湾郑经邀约响应云南提督张国柱、贵州巡抚曹申吉、提督李本深等随吴三桂反，然而就督促清廷引兵入缅执杀永历帝一事来看，吴三桂实则被清廷逼反。鸟尽弓藏理千古不变。
事实上，在起兵之前，吴三桂已经多次受到清廷打压，手中的权力被一步步剥夺，手下军队也被一步步缩编，王屏藩、张勇、王辅臣、吴之茂、李本深等部将被一个个调离身边。这对替清廷卖了半辈子命的吴三桂来说无疑是一个重大打击。而清廷方面对自己这么做的理由也很充分：吴三桂在云南的军费开支过大，以致于朝廷无力供养。急于打压吴三桂实现撤藩，这无疑是促使吴三桂走上反抗道路的重要原因之一。按说吴三桂将近七旬不会对帝王有任何非份之想才是，实际上则是被逼无奈造反才是。
而吴三桂虽上书同意撤藩，则希望清廷能挽留而不撤。可康熙的做法却是“果断”地批准了吴三桂的撤藩请求，把吴三桂逼到了一个极为尴尬的位置上。在得知吴三桂的撤藩请求被康熙批准之后，吴的部将吴应麟、吴国贵、高得捷、夏国相、胡国柱联手杀云南巡抚朱国治逼吴三桂反清，事发突然令吴三桂措手不及，但吴三桂仍然没有做出最后决定，只是下令封锁消息，想救出在北京做人质的大儿子吴应熊。不料，康熙在得知朱国治被杀之后，一怒之下，杀了在北京做人质的吴三桂的大儿子吴应熊、大孙子吴世霖、大儿媳和硕公主【也就是影视剧中所说的建宁公主】及其全家。这下，吴三桂彻底暴怒了，于是发布檄文正式讨伐清廷。
讲到这儿，不得不讲云南巡抚朱国治了。此人乃汉军正黄旗人，在出任江苏巡抚期间，搜刮无度，人送外号“朱白地”，后来又以抗粮为名，制造江南“奏销案”，又在“哭庙案”中，大兴文字狱罗织罪名杀害苏州金圣叹、倪用宾等人。【历史上有名的抗粮哭庙案，就是此人干的，可以说是个心狠手辣的恶人。】最后因为民愤实在太大被革职，直到1671年（清康熙十年）补云南巡抚，加太子太保兼少保，在任期间却又克扣军粮，导致生变。此人到云南就任之后，所作所为也统统与“正气”之类的词沾不上边。到任后就积极联络吴三桂，对吴三桂极尽阿谀奉承之事。有一次，在召集云南官员赏牡丹时，吴三桂做了一首牡丹诗，“朱白地”不但马上自己做诗唱和，还逼着在场的所有官员做诗相陪。可见朱国治是个贪赃枉法、阿谀奉承之徒。而并非【清史稿】中所载的忠臣烈士！
这时的吴三桂己箭在弦上不得不发了，已势成骑虎。反正横竖也是和清廷决裂，总比坐以待薨强。于是在清康熙十二年冬［公元一六七三年］平西王吴三桂在云南起兵反清平南王尚可喜、靖南王耿靖忠也分别在福建，广东起兵响应，一时中华大地上刀兵四起，战火连天，这便爆发了历史上有名的“三藩之乱”，广西督抚孙延龄，陕西总督王辅臣，台湾延平郡王郑经等也纷纷响应。郑经还派出十五万大军登陆福建，支持以吴三桂为首反清。
吴三桂起初进攻很顺利加之各部势力响应连克湖南全境派出得力大将左都督王屏藩出兵汉中前往支援王辅臣部；不久即占领了云、贵、川、湖南大部分地区。之后吴军又在江西先后击败岳乐、董卫国军，占领南昌、九江一带，打得清军从此龟缩在安庆一带五年不敢动弹。其中，吴军大将高得捷更是两次秒杀满清贵胄中“不世出的名将”安亲王岳乐。西线战场，吴军王屏藩、吴之芪部在四川设计使清将瓦尔喀部五万大军不战自溃，郑蛟麟、王辅臣部在陕西平阳关围歼清军机大臣莫洛所率十万余人，击毙莫洛。再后来王辅臣、王屏藩、吴之芪率军紧追清贝勒察尼军不放，将贝勒察尼赶出西安，兵不血刃占领西安。
此时，湖南，湖北，广西的吴三桂部在李本深，马宝，胡国柱，孙延龄等带领下同时取得大胜，加上广东，福建的牵制，吴三桂的形势大好。
然而吴三桂在攻下湖南后却没乘王辅臣，王屏藩和清军血战西线时，乘机溯江北上坐失战机，却将重兵驻扎在湖南。王辅臣在西线被图海打败逼降，这一战损失了吴三桂八万大军。不过随后吴之芪和马雄图兵分两路，直抄图海部后路，王屏藩、潭洪带领马步兵随后跟进。又一战打垮图海，吴军从固原一直追杀到长武，图海逃回西安。形势非常对吴三桂有利。【参考二战八月风暴，关于吴三桂起兵那些事。特此谢。】
此时康熙也到了支不住时候了，国厍空虚兵力不足，然而吴三桂停滞不前让他有了机会。首先可以集中力量对付耿靖忠，尚之信二藩，耿靖忠，尚之信二藩在康熙十五［公元一六七六］年战败投降。随后清军又集中主力攻击湖南的吴三桂，图海和周培公组织力量在西线战场拖住王屏藩等双方在三年时间打得难分难解。刘玄初等谋士也力谏吴三桂跨过长江，向北进军。但吴三桂性格优柔寡断，再加上吴三桂考虑到自己年迈体衰，头脑中偏安的思想。以至于吴军主力一直停留在长江南岸，丧失了最佳的战机。
