始皇三十七年（公元前210年），被称为“千古一帝”的秦始皇死于他第五次东巡途中。或许秦始皇注定是一名历史上争议颇多的人物，他的死如他的身世以及雄才大略，同样引起了后人的争议。目前史学界有两种截然不同的观点，一说死于疾病，一说死于非命。
持第一种观点的人认为，关于秦始皇之死，《史记》记述很多，分别见于《秦始皇本纪》、《李斯列传》、《蒙恬列传》等处，死因已明，无可置疑。公元前218年，秦始皇东巡时遭人行刺，身后的一辆副车被刺客用重锤砸得粉碎。随后，又发现了刻有“始皇帝死而地分”的陨石和出言“今年祖龙死”的“仙人”。秦始皇很迷信，这些现象使他感到恐惧不安。为了消灾避难，寻找长生不老药，秦始皇听从了一名相卜者的建议，准备第五次巡游。然而由于一路劳顿，秦始皇到平原津（今山东平原附近）就病倒了。赵高奉命写遗书，给受命监军河套的秦始皇长子扶苏：“与丧命咸阳而葬。”信还未发出，秦始皇就死在沙丘行宫（今河北广宗附近）。
据《史记》记载，秦始皇自幼有疾，所以体质较弱。他为人又刚愎自用，事无巨细都要亲自裁决；每日批阅文书一百二十斤，工作极度劳累；加以巡游中七月高温，以上诸因素并发，促使他在途中病发身亡。至于他死于何病，有人认为他死于癫痫。癫痫发作一般分四个时期：起初头晕、胃部不适，继而突然意识丧失，隔肌痉挛，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暂停，然后全身肌肉抽动、口吐白沫，最后数十分钟才能清醒。郭沫若根据《史记·秦始皇本纪》记载“秦王为人蜂准，长目，鸷鸟膺，豺声，少恩而虎狼心……”推测秦始皇幼时患有软骨症，时常患着支气管炎，所以他长大后胸部和鸷鸟一样，声音似豺狼，后来由于政务繁重，引发脑膜炎和癫痫等病症。后来秦始皇渡黄河，癫痫病发作，后脑壳撞在青铜冰鉴上，加重了脑膜炎的病情，人处于昏迷状态。当车赶到沙丘后第二天，赵高、李斯发觉秦始皇已死去多时。
持第二种观点的人从几篇有关秦始皇死亡情况的史书推敲，发现了可疑之处。赵高是一名宦官。他的父母都是秦国的罪人，他的父亲受秦宫刑，母亲是一名官奴婢。赵母在秦宫中生下赵高兄弟几人，都是生而为奴。后来秦始皇听说赵高身强力壮，懂点“狱法”，提拔他为中车府令。赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与赵高有关。这次出游随从人员主要有赵高、李斯、胡亥等人，上卿蒙毅也在随行之列。蒙毅是蒙恬的亲弟弟，扶苏的亲信，可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅被遣返回边关。从突然的人事变动来看，这似乎是赵高等人的计谋。因为蒙恬领兵三十万随公子扶苏驻防上郡，从秦始皇的身边遣走蒙毅，也就是去掉了扶苏的耳目；加之赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后因秦始皇赦免，赵高才恢复官爵，赵高从此对蒙毅恨之入骨，发誓要灭掉蒙氏一族。赵高在秦始皇病重时遣走蒙毅，也为自己后来计谋的实施清掉了一块绊脚石。
秦始皇死后，赵高采取了说服胡亥威胁李斯的手法，三人经过一番密谋，假造秦始皇发布诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体已经腐烂发臭。为遮人耳目，胡亥一行命人买了许多鱼装在车上，迷惑大家。到了咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，李斯依旧做丞相，但是朝廷的大权实际上落到了赵高手中。赵高阴谋得逞以后，开始对身边的人下毒手。他布下陷阱，把李斯逐步逼上死路，李斯发觉赵高阴谋后，就上书告发赵高。秦二世胡亥不仅偏袒赵高，并且将李斯治罪，最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相，由于他是宦者，可以出入宫禁，特称“中丞相”。
赵高的最终目的是要做皇帝，而他不能支配活的秦始皇，秦始皇第五次出巡途中病重，对他来说是天赐良机，只有在秦始皇死后，他才能假传遗诏，一步一步实施他的计谋。秦始皇是病死还是被害，目前尚无定论，如果是被害，赵高又是如何使秦始皇致死的呢？
郭沫若曾写过一篇历史小说《秦始皇之死》，曾这样描述秦始皇死时的症状：右耳流黑血，右耳孔内有一根寸长的铁钉。郭沫若认为这是胡亥害怕夜长梦多，担心赵高、李斯发生动摇而下的毒手，这事李斯和赵高事先也不知道。实际上赵高进行谋害的可能性比胡亥大，因为诏书、玉玺都在赵高手中，继承王位的决定权也掌握在他与李斯手中。而胡亥即使弑父，如果得不到赵高、李斯的配合，不仅得不到王位，反而有杀身之祸。而赵高常随侍在皇帝左右，趁机行事不露痕迹，所以比胡亥方便得多。
然而赵高为什么要谋害秦始皇？主要原因就是赵高唯恐扶苏继承王位。赵高曾对李斯讲：“长子（即扶苏）刚毅而武勇，信人而奋士，即必用蒙恬为丞相。”如前所述，由于赵高对蒙恬、蒙毅恨之入骨，所以他不希望蒙氏尊崇，所以必须阻止扶苏即帝位。但是秦始皇宠爱长子扶苏，只有伺机杀掉秦始皇，才可拥诏立十八子胡亥。秦始皇平时居于深宫，戒备森严，赵高根本无法下手，现在他在旅途中病倒，这真是天赐良机，正如赵高劝胡亥时所说：“狐疑犹豫，后必有悔，断而敢行，鬼神避之，后有成功。”所以他果敢地对重病中的秦始皇下毒手，提前结束其生命，这完全有可能。
那么，赵高是否敢冒着弑君的罪名，去做这风险极大的勾当呢？事实上，赵高的言行已作出了最好的解释。他对胡亥说“臣闻汤武杀其主，在下称义焉，不为不忠。卫君杀其父，而卫国载其往，孔子著之，不为不孝。”赵高不仅有以上弑君议论，而且后来还有弑君的公开行动，当秦二世拜赵高为中丞相后不久，大泽乡陈胜、吴广揭竿而起，燃起农民斗争之火，这时，赵高认为天下已乱，准备篡位称帝。可朝中大臣有多少人能听他摆布，有多少人反对他，他心中没底。于是导演出一出“指鹿为马”的闹剧，准备试一试自己的威信，同时也可以摸清敢于反对他的人。
后来，赵高认为直言为鹿的都是反对他的人，便将他们一一暗害。而对那些在事实面前表示沉默的人，特别是对那些存心说假话而巧于阿谀奉承的小丑，则成了赵高网罗的对象。赵高摸清了底细，不久使派他的女婿咸阳令阎乐率士兵千余人，乔装谎称为盗，闯入望夷宫，逼胡亥自杀，胡亥苦苦求免，阎乐骄横地说：“臣受命于丞相，为天下诛足下。”胡亥无奈，只好自杀身亡。事后，赵高把玉玺佩在自己的身上，欲自立为帝，可是群臣一致反对，他无可奈何，只好立胡亥的侄子子婴为王。从这般逼宫的行径就可以看出，赵高这种心狠手辣的人，他弑君并不为怪。
这种观点认为秦始皇之死，实质上是一场宫廷政变，而这场政变的导演是赵高，而扶苏、蒙恬、蒙毅、李斯、胡亥等就是被他支配的牺牲品。至于赵高怎样使秦始皇致死，这正是历史上的缺页。
是病故还是被害？这两种观点至今尚无定论。不过，人们对解开此谜充满信心。据考察，秦始皇陵没受破坏，秦始皇可能遗体尚在，而且墓中大量的水银形成的水银蒸气对遗体有冷凝防腐作用。待秦始皇陵发掘之时，秦始皇死亡之谜自然而然就可以解开了。
