建安二年（公元197年），袁术占有传国玉玺正式僭越称帝，孙策给袁术写信，劝其不可，袁术不听所劝，两人于是绝交不再有往来。
同年，曹操派议郎王誧携带汉献帝的诏书给孙策，任命他为骑都尉，袭父爵乌程侯，兼任会稽太守，并命他与吕布、陈瑀等一起讨伐袁术。孙策觉得自己统领这么多兵马，骑都尉的职务有点低了，想得到个将军的封号。于是派人向王浦透露了这个意思，王浦当即以皇帝的名义宣布孙策权代明汉将军。
当时，陈瑀军驻海西，孙策按诏书要求，整顿兵马，要去与吕布、陈瑀会面，谋划军机，参同形势。但他率军走到钱塘时，情况却发生了变化。原来陈瑀想要乘机夺取孙策的地盘。他派人秘密渡江，拿着三十多个印信给丹杨、宣城、泾县、陵阳、始安、黟县、歙县等地的大帅祖郎、焦已及吴郡乌程严白虎等，让他们作内应，等孙策的部队一开拔，马上攻取他的郡县。孙策发现这一阴谋，大怒，派吕范、徐逸统兵直扑海西，大破陈瑀，俘获他的将士、妻儿等共四千多人。陈瑀往北逃奔袁绍。
建安三年（公元198年），孙策派徐琨赶走袁术所派的丹阳太守袁胤，平定宣城以东各地，迎接刚从袁术处回来的吴景担任丹阳太守，之后孙策亲自进攻丹阳泾县以西。他先进击陵阳，擒获祖郎，又进击勇里，擒获自封丹阳太守的太史慈。孙策平定丹阳回师吴郡后，拜太史慈为折冲中郎将，授祖郎为门下贼曹。
这时，袁术之前任命的周瑜为居巢长，鲁肃为东郡长，但二人知袁术难成大器，在孙策平定丹阳时相继弃官渡江来投奔孙策，孙策亲往迎接周瑜，拜建威中郎将，当即给周瑜增兵二千人，马五十匹。又给周瑜鼓吹等军用乐队，兴建府院住处，所赠赐的东西在军中无人能比。同年，孙策又向汉廷贡献礼物，规模是建安元年的两倍。汉廷任命他为讨逆将军，封为吴侯。
袭取庐江
建安四年（199年），孙策正准备与曹操、董承、刘璋并力讨伐刘表和强弩之末的袁术，军队已经整装待发，但是袁术却得病而死。[35]袁术死后，袁术的部下杨弘、张勋欲投奔孙策，不料却被庐江太守刘勋截击，全体被俘。而袁术的堂弟袁胤、女婿黄猗等人，也慑于曹操的威力，不敢守卫寿春，抬着袁术的棺木，带领袁术的家小和部曲男女，到皖城投奔刘勋。孙策以谦恭的言辞和丰厚的礼物劝说刘勋攻取上缭，在刘勋成行后。[36][37]孙策率军绕袭刘勋的大本营皖城，一举攻破。又在随后打败了救援刘勋的黄射（黄祖之子）。十二月八日，孙策进至黄祖屯兵的沙羡（今湖北嘉鱼县北）。刘表派侄儿刘虎和南阳人韩晞带领长矛队五千人赶来支援黄祖。十一日，孙策率领周瑜、吕范、程普、孙权、韩当、黄盖等同时进攻黄祖军，最后黄祖只身逃走，其妻妾子女共七人被孙策抓获，刘虎、韩晞并两万余部重被杀，跳水溺死者达一万余人，孙策缴获船只六千余艘，财物堆积如山。
建安五年（公元200年）初，孙策大败黄祖后东进豫章，驻军椒丘对虞翻说：“华歆名闻于世，但绝非我的对手。如果不早归附，将来金鼓一震，战局一开，生灵涂炭，在所难免。你先进城去，把我的意思说给他听。”虞翻领命进城，见到豫章太守华歆，陈明利害，华歆举城投降。因刘繇病故于豫章，孙策顺便将刘繇的灵柩带回归葬，并且带回其遗孤刘基等诸子，这一举动受到了王朗的来信称赞。孙策留中护军周瑜镇守巴丘，派遣太史慈为建昌都尉，治海昏，抵挡刘磐，使刘磐不敢侵扰。
这时袁绍的势力正强大，而孙策又吞并了江东，曹操已无力东顾，叹息说：“难以与他争锋了！”就打算对孙策实行安抚。于是把弟弟的女儿许配给孙策的小弟孙匡，又为儿子曹彰迎娶孙贲的女儿，用礼征召孙策的弟弟孙权、孙翊，并令扬州刺史严象举荐孙权为茂才。
建安五年（公元200年），曹操与袁绍在官渡对垒相持，孙策暗中盘算袭击许都，迎取汉献帝，便秘密整顿军队、部署将领。当初，孙策杀死许贡。许贡的幼子与门客逃亡到江边。
建安五年四月四日（公元200年5月5日），孙策在丹徒山中打猎。他骑的是一匹快马，扈从骑兵被远远的甩在后面。这时忽然碰到三个人，这三人都是被孙策所杀的吴郡太守许贡的门客，孙策问：“你们是什么人？”
三人回答说：“我们是韩当的士兵，在这里射鹿。”孙策说：“韩当的士兵我全部认识，从没见过你们”。
说完向其中一个射箭，那个人随着弓弦的声音而倒下。余下二人非常恐慌当即弯弓搭箭，向孙策射来。孙策面颊中箭。这时，后面的扈从骑兵寻找到孙策，将刺客全部杀死。孙策伤势甚重，自知不久于人世，就请张昭等人，托以后事：“中原正在大乱之中，凭我们吴、越的兵众，三江的险固，足以观其虎斗成败。你们要好好辅佐我弟弟！”又招呼孙权，将印绶交予他，对他说：“率领江东兵众，决战两阵之间，横行争衡天下，你不如我；但举贤任能，使其各尽其心，用以保守江东，我不如你。”到夜间孙策便去世了，享年二十六岁。
而此时孙策已经将东汉的皇帝控制在了手上，可以说正是志得意满的时候，可惜孙策和他父亲孙坚一样都喜欢好大喜功，结果为了自己的疏忽丢了性命，其实很好理解，这些汉末的军阀可以说都已经膨胀了，认为老子天下第一，不然也不会有这么多人无故称帝，可以说在陈胜叫出了王侯将相宁有种乎这句话的时候这天下已经崩坏了。（本章完，未完待续。）
