汉四二五年，蜀建兴二年五月，邓芝返回成都，孙权没有明确答应是否结盟，但许诺不向益州用兵，而且不会向雍闿等叛军提供援助。孙权一门心思在发展南越，向南扩张，交趾守将吕岱有诸葛恪出谋划策，派遣数万大军用去一年时间硬生生的砍伐出数条通道，所获木材无数，一部分用来造船，大力发展海师，一部分卖给江南道换取丝绸等物资。
李严给雍闿写了厚厚一封信，向雍闿说明事态变化的厉害，企图说服雍闿，但雍闿只回一张纸，几句话，说：听说天无二日，国无二主，如今天下鼎立，却有三种不同历法在施用，我等虽处在僻远地方，深为惶惑，不知归附何方。攻打永昌更急，幸亏吕凯和王伉都是本地人，素有人心和威望，守住永昌。
七月，屯骑校尉王连病故。自觉准备妥当的诸葛亮再次上表南征。连留守人员也有所安排：龙骧将军关兴、虎翼将军张苞守卫成都，向宠值宫内宿卫；政事有费祎、董允、郭攸之等为辅，霍峻之子霍弋为谒者。
“相父考虑如此周详，就以相父，相父远征多保重。”刘禅暗自叹口气。
“臣此次出征，多则一年，少则半载必得胜而返。”
诸葛亮亲领大军三万离开成都，刘禅很贴心的辞诸葛亮虎贲六十作为护卫。途经绵竹，绵竹令马谡来见与诸葛亮秉烛夜谈，向诸葛亮献计此次南征攻心为上、攻城为下，深合诸葛亮之意，于是以马谡为参军一同出征。
次日，庲降都督李恢引军前来，李恢向诸葛亮举荐自己的姑父爨习，爨氏，南中大户，属于地方豪强，拥有大量部曲，只是被雍闿所欺压。诸葛亮大喜，令李恢联络爨习作为内援。
诸葛亮分兵三路：亲率一军为左路，以赵云为大将，吴懿、吴班为副，自安上县由水路攻向越巂郡；李恢中路进军，进攻建宁郡；门下督马忠带牙将张嶷从右路进攻牂柯郡乱夷。
李恢军长驱直入，朱褒以为李恢是孤军，欺负李恢兵少，将各县叛军相互集合成大队人马，在滇池县包围了李恢军。却不料爨习突然发动内乱，纠合几个交好的豪强接应李恢反将朱褒围杀，本分散的叛军被一举击败，李恢追逐败敌的残部，南至盘江，东到牂牁，与诸葛亮军声势相连。
雍闿聚众进攻永昌被吕凯所阻，得闻诸葛亮亲自领兵南下，心中慌恐派人守住山道，严防死守。两军胶着之际，爨习领部众来投，雍闿还以为来了援军，未做提防，在接风宴上被爨习所杀，其手下残部本就无心与大军抗衡，立即遁入深山老林之中。爨习将雍闿人头献给诸葛亮，诸葛亮厚赏爨习，将他留在身边担任领军。
马忠领一军进攻牂牁郡，打败叛军，击杀朱褒。诸葛亮封马忠为牂牁太守，马忠在郡中安抚救济百姓，注重体恤治理，广有威名和恩惠。
雍闿和高定部分残部被孟获收留，孟获自觉不是诸葛亮对手决定避开锋芒西逃，被赵云、吴懿、吴班围追堵截接连败退，只好渡过泸水南逃，诸葛亮亲率主力走直道沿安宁河谷南下，从拉鲊渡渡泸截击孟获。为获得南方民心，诸葛亮采纳参军马谡建议赦免孟获。孟获自认不会不识时务，带领自己的夷人部众投降，归附蜀汉，有不愿归附的部落逃入山中。
诸葛亮勘测地势，在永仁县方山望江岭建营和烽火台，留王伉之弟王行领军五百在此驻守。望江岭是一个从方山腹地伸向泸水的三角形犄角山岭，山势高峻，两面都是悬崖，视野开阔，居高临下，监视渡口动向。
诸葛亮分建宁、越隽、永昌三郡地置云南郡，郡治云南县，辖七县，永昌功曹吕凯，府丞王伉坚守永昌抗拒雍闿有功，被升为云南太守和永昌太守。以李恢立功最多，被封为汉兴亭侯，并加拜安汉将军，总督川南兵事。
见识到南中蛮夷的英勇善战，诸葛亮令参与作乱南中的豪强出金帛招募蛮夷为部曲，得精锐悍勇之徒万人，起名无当飞军，皆身披铁甲，能翻山越岭，善于使用弓弩和毒箭，尤其精于防守作战，分给牂牁太守马忠五千，自留五千。豪强们被免罪，按其能力授予官职，迫于蜀汉的军威和诸葛亮的手腕，散落川南的豪强转型为爪牙。
出兵六个月，雍闿、孟获之乱平定，在安抚一番夷人之后，豪强们被压制。诸葛亮回军不仅带走了爨习，也带走了孟获，封孟获为御史中丞，其族人孟琰为辅汉将军。
然而平南大军胜利回师后，南夷几个部落又再次反叛，云南太守吕凯在上任途中被害。李恢亲自统兵前往平叛，铲尽行凶做恶的夷人，并把其首领迁往成都，从夷人中的叟、濮部落中征收耕牛、战马、金银以及犀牛皮作为赋税，用以充实军资。
吕凯之子吕祥子承父业留在云南；而留在望江岭的王行及其手下定居在此，子孙后代一直守护在岭上。
汉四二六年，建兴三年三月，诸葛亮回到成都，刘禅亲自出城相迎，赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部。
李严趁机劝诸葛亮应该受九锡，怂恿诸葛亮进爵称王，被诸葛亮加以驳斥，二人由此不睦，逐渐形合影离。尚书令陈震私下里对诸葛亮说：李正方腹中有鳞甲，暗示李严心术不正，可能会制造事端。诸葛亮以大事未定，莫若褒之为由暂时搁置。
正当成都文武以平定叛乱、内患已除满心欢喜之际，杨仪从汉中发来消息，魏军都督曹真领军十五万进攻汉中！刘禅急召诸葛亮问计。
“相父，朕曾听说魏文长豪言他若守汉中，敌来五万人马吞之，十万拒之，先帝颇为赞赏。今曹真大军来犯，文长能拒之否？”
