张子明报告陈友谅猛攻南昌，朱元璋听了之后还真吓了一大跳，赶忙问：“陈友谅兵势如何？”张子明答：“陈友谅兵势很盛，但攻城中战死不少。现今江水转涸，很快就不利于巨舟泊行。其师出已久，兵粮马上也会成问题。如果有援兵至，里外夹攻，必可破敌！”朱元璋沉吟片刻，对张子明说：“你回去告诉文正，让他再坚守一个月，我将亲自率兵前往破敌！”张子明得命而还。行至湖口，被陈友谅巡逻兵抓住。陈友谅听说抓住了奸细赶忙亲自审问，将张子明带到跟前说：“如能为我诱降，不仅不杀你，高官厚爵任你选。”张子明面上做出一副犹豫不绝的表情思考了好一会儿，这才假装答应。转天，汉军押张子明至南昌城下，守城将士皆凭城往下观望。张子明站定，仰头高呼道：“主上令诸公坚守，大军马上就来！”朱文正等人闻言，守志益坚。狂怒之下，陈友谅又在阵前剐杀张子明。朱元璋调兵遣将，他立命正围攻庐州的徐达、常遇春还兵，共集水陆兵二十万，与自己一起共征南昌。进至湖口后，朱元璋先遣一万军屯于泾江口，又派一军屯于南湖嘴，准备一战全歼这个宿敌。
至此，陈友谅整整包围南昌八十五天，虽杀掉朱元璋十四员大将，仍未能克坚城。听闻朱元璋亲自来战，他马上解围，掉头杀出鄱阳湖，前来迎战。朱元璋胸有成算，他率水军自松门入鄱阳湖，扬帆而来，与陈友谅军在康郎山附近相遇。当时，乍从水军的阵容看上去，汉军占有明显优势，其巨舰高大威猛，铁皮闪烁黑光，虎虎逼人。
朱元璋仔细观察后，对诸将说：“哼，陈友谅非是懂兵之人，彼巨舟首尾相联，不利进退，可破也！”于是，朱元璋命自己这一方舟师列为二十队，其间以小船遍载火器弓弩，告诫诸将说：“接近敌船后，先发火器，再发弓弩，舟船相接后，则以短兵击之！”由此，鄱阳湖大战拉开序幕。徐达、常遇春、廖永忠等人先发，驱船直逼敌人巨舰薄战。徐达表现最出色，他身先士卒，击败汉军前锋，杀敌一千五百人，并俘获汉军巨舰一艘，使得军声大震。首战告捷，对于朱元璋一方军士的心理来讲起了真正的鼓舞作用。大将俞通海乘风发射火炮，又一举焚毁汉军巨舰二十艘，汉兵被杀被溺一万多，不少人身上着火在水中扑腾。当然，汉军并不示弱，以巨舟逼近，箭弩齐发，朱元璋手下两位元帅当即战死。而且，汉兵船高，先施火攻，居高临下扔火把，连徐达的指挥船也被烧着。徐达临危不惧，边扑火边指挥，奋战得免。
陈友谅手下骁将张定边有勇有谋，他看见朱元璋的指挥舰居中，立刻率几只巨舰直扑而来。朱元璋见到之后不觉有些心慌，掉头避逃时慌不择路，在近岸处搁浅。汉军一围而上，数艘巨舰及几千兵士包拢过来。朱元璋手下猛将程国胜和陈兆先冒死抵抗，四跃奋击。情急之下，牙将韩成跪告朱元璋说：“古人言杀身成仁，臣不敢爱其死”，言毕，他穿上朱元璋本人的冠服，面对密麻麻进攻的汉军大叫一声，投水而死。汉军见“朱元璋”投水自杀，喜跃高呼。消息传出，围攻之势稍缓，不少兵将开始把注意力放在打捞“朱元璋”的尸体方面，准备捞上后剁成数块向陈友谅请功。混战之间，朱元璋指挥舰上大将陈兆先和宋贵皆战死。危急时刻，常遇春指挥船队逼近敌将张定边巨舰，一箭射中正站在前甲板指挥的张定边，使得他本人的指挥舰不得不后撤。俞通海闻朱元璋被围，也红了眼，他从水战中抽出数艘船，一直冲向朱元璋的指挥舰，连挤带撞，终于把大船从沙中撞动，重新返入深水之中，老朱躲过一大劫。俞通海小船复为敌巨舰所压，兵皆以头抵舰，兜鍪尽裂，仅免。
俞通海救了朱元璋后，又与廖永忠一起乘轻舸小船追击败走的张定边，边追边放箭，致使张定边身上中箭百余，完全成了一个刺猬，倒在甲板之上。见天色已晚，朱元璋定定心神，鸣金收兵，召集诸将议事，总结首战一日的经验。为防止张士诚乘虚入寇，朱元璋命令徐达率一支部队回防建康。转日，朱元璋亲自布阵，与陈友谅重新交手。陈友谅急红眼，下令把所有巨舟接连锁串在一起为水中巨阵，“旌旗楼橹，望之如山”。壮观是壮观，老陈忘了“火烧赤壁”的故事。战事紧急，老陈很可能早忘了那些评话。他忘了，朱元璋没忘。
也甭说，面对如此水中浮荡的巨舰城，朱元璋船队短小简陋，仰攻多却，似乎面对铜墙铁壁。朱元璋怒恼，立刻下令斩杀退却的队长十多名，但仍然止不住退势。正当朱元璋声嘶力竭下令杀人的当口儿，大将郭兴进言：“主公且莫发虎狼之威，不是我方将士不用命，而是敌人舟船太高大，末将认为一定要火攻才行。”这句话提醒了听过《三国》的朱元璋，他马上命常遇春等人分别调集七艘渔船，载满芦苇秆柴，以火药填充其间，等待时机投入战场。待东北风起，时机成熟，朱元璋命士兵捆扎稻草人在七艘渔船上直立，衣以甲胄战盔，持矛在手，伪装成兵士的样子。然后，他又分募敢死士卒伏于船中划船。这样，陈友谅军士以为来船是普通战船，没有太多防备。
时值黄昏，七艘渔船竟然趁乱驶入汉军巨舰近前。敢死士卒乘风纵火，风急火烈，须臾之间已经冲撞到汉军舰队内，猛烈燃烧。火势迅急，数百艘船一齐着火。一时之间江面上火势冲天，把整个湖面全都映红了，汉军被烧死的是不计其数。这一把大火，烧死陈友谅两个弟弟陈友仁、陈友贵及大将陈普略。特别是陈友仁，号称“五王”，此人眇一目，多智数，骁勇善战。他的死亡，对陈友谅军产生了极大的心理打击。当然，朱元璋军损失也不少，丁普郎等数员大将也战死。
陈友谅与朱元璋在接下来的日子里依然是展开了激战，有一天，朱元璋正坐镇指挥船发号施令。忽然，侍坐在身旁的刘基，一跳而起，对着朱元璋大呼道：“主公，现在难星过，请急速换乘别船。”此时连平时十分镇定的朱元璋也惊起而四顾，这时只见刘基双手挥舞，不觉有些迷茫看着刘基，可是刘基脸上一片焦急的神色说道：“请主公火速换船。”这时朱元璋连想也没有来得及想清楚，就被刘基和几个贴身护卫拉着上了另一艘船。正在这时还没有坐稳的朱元璋耳朵里只听得“轰隆”一声巨响，忙回首观看，只见他刚刚乘坐的指挥船被陈友谅的大炮击中，顿时击了个粉碎。这时朱元璋才缓过神来，明白了是怎么回事，不由得称赞刘基的神机妙算。原来，刘基看到朱元璋急于求胜，顾不得指挥船的隐藏，穿行兵阵之中，已经被汉军所发现。
他想到陈友谅必定会设法用大炮首先把朱元璋的坐驾给击中的，恰好这个时候天象异常，出现所谓的难星，刘基便借机督促朱元璋赶快换船，躲过了这场有关胜负成败的祸事。这边的陈友谅眼见朱元璋的坐驾已经被击沉，认为朱元璋必死无疑，全军顿时一片欢呼之声，无不拍手称庆。正在狂喜之中，不久，他们又看到朱元璋指挥战船进攻，不免得一个个都是大惊失色，以为有神仙相助，顿时汉军的军势大乱。朱元璋的军队里的战船乘机旋绕汉军的巨船时出时没，势如游龙，弄得汉军是不知所措。朱元璋的将士一见这种情况，无不勇气倍增，呼声是惊天动地。同时，湖面是上波涛大起，阴云密布，给朱军进攻创造了良好的条件，朱元璋的军队虽然是小船，但运用自如，正好采用火攻，陈友谅的巨船却处于挨打的局势，有的被击沉，有的燃起了大火。
战至中午，陈友谅汉军气泄，大败，丢下的兵器和旗帜几乎把整个湖面全都遮严了。胡通海等人回来报功，朱元璋喜不自胜，赞赏道：“今日之捷，诸君之功也！”俞通海进言：“湖水有浅有深，战船难以回旋。不如急入大江，据敌上流。”朱元璋听了之后颔首同意。顿时水军先行抵至罂子口，横截湖面，把陈友谅军队堵在水道中不敢动弹。这一次，老陈丧胆，再不敢轻易出战。不久，朱元璋又指挥水军连夜轻行至左蠡，扼控咽喉水道。相持三日后，陈友谅最强的左右金吾部将领来降，更使汉军势弱胆丧。见陈友谅龟缩不出，朱元璋写信激之：“陈公您乘尾大不掉之巨舟，殒兵敝甲，与我相持。以陈公平日之**，正当亲决一死战，奈何徐徐随后，似听我指挥尾随，此非大丈夫所为也！”陈友谅见信大怒，下令尽杀交战中生俘的朱元璋士兵几千人。朱元璋一反其道，下令把所有汉军俘虏放掉，伤员发药疗伤，仁义得不行，又下令公祭敌死难者。如此，人心向背，不言而明。
相持一月有余，朱元璋除写信激怒陈友谅逗他玩以外，与博士夏煜等日草檄赋诗，意气弥壮。并分兵连克蕲州、兴国。陈友谅残军粮尽，遣精锐突袭南昌抄粮，被朱文正派人尽焚其舟，偷鸡不成蚀把米。不顾朱元璋军水陆结营的严阵以待，陈友谅最终不得不冒死突围，绕江下流，准备由禁江遁回。朱元璋早有准备，指挥诸军尽锐出击，满纵火筏冲击敌舰。汉军舟船散走，朱元璋军队追奔数十里。其间，陈友谅把脑袋伸出舷窗帘看形势，一枝弩箭飞来，不偏不倚贯其眼睛而入，陈友谅就这样委委屈屈的、糊里糊涂的一命呜呼。朱元璋军士闻讯，大呼喜跃，斗志更奋，激战中又活捉了老陈的“太子”陈善见。不久，汉军“平章”陈荣等人率水军五万余人投降。张定边趁天黑，乘小船装载陈友谅尸体及其另外一个儿子陈理奔还武昌。回武昌后，张定边拥立小孩子陈理为帝，改元德寿。
朱元璋回金陵休整，不久，他又率大军亲征武昌。在城下安排围城事宜后，老朱分兵徇汉阳、德安州郡，湖北诸郡皆来降。见形势大好，朱元璋留诸将围城，自己率护卫军返回金陵。朱元璋称帝后，犹对自己亲征击灭陈友谅一事津津乐道：朕遭时丧乱，初起乡土，本图自全（起初压根没有坐大的打算）。及渡江以来，观群雄所为，徒为生民之患，而张士诚、陈友谅尤为巨蠹。（张）士诚恃富，（陈）友谅恃强，朕独无所恃。惟不嗜杀人，布信义，行节俭，与卿等同心共济。初与二寇相恃，士诚尤逼近。或谓宜先击之。朕以友谅志骄，士诚器小，志骄则好生事，器小则无远图，故先攻友谅。鄱阳之役，士诚卒不能出姑苏一步以为之援。向使先攻士诚，浙西负固坚守，友谅必空国而来，吾腹背受敌矣。二寇既除，北定中原。
当然，鄱阳湖大战胜利后，朱元璋也知道自己胜得侥幸，对刘基说：“我不该亲自去安丰（救韩林儿）。假使那时陈友谅乘我不在建康，顺流而下直捣巢穴，我进无所成，退无所归，大事去矣！今陈友谅不攻建康，而围南昌，出此下计，不亡何待！”
公元1364年，朱元璋在应天自立为吴王，建中书省，设百官，以李善长为右相国，徐达为左相国，仍沿用小明王的龙凤年号。朱元璋的下一步便是针对张士诚了。平定江南，然后北图中原，以成王业。这个张士诚，江苏泰州人，原来是私盐贩了，公元1353年起义，占据泰州和高邮等地，公元1354年，自立为王，国号大周。两年之后建都于平江。他为人宽厚，礼贤下士，建都平江以后设立弘文馆，招募了一大批文人儒士，这些人心心为他谋划治国。但他缺乏雄远谋略，又无治人之能，本人又贪图享乐，而臣下们也放任贪银，统治集团内部松散不振，根本就没有什么战斗力。
