同治皇帝的死与他的众多先辈一样，留下了一个愈解愈谜的谜团。也许他是政治斗争的牺牲品，也许真的是拈花惹草种祸根，也许纯粹是正常的病亡。不管怎样，一个有个性的皇帝如此短命，仍然让人惋惜。
大婚第二年，18岁的同治帝开始亲政。按理，大婚当年即应亲政，但因慈禧太后不肯放权，拖至第二年才勉强同意撤帘归政。
主政之初的同治帝确有一股奋发向上的热情。他一改过去懒散的习惯，勤于政务，在第三天就下令整顿财务，严禁内务府动支户部款项；他谕令各地整顿厘金，严禁官吏侵渔百姓；他让各省举荐人才，广开言路，以备采用……同治帝天真地以为他的兢兢业业能够博得母亲的赞许，让她安心。然而，他错了。
慈禧希望儿子亲政后，仍能像以前那样小心谨慎地服侍她，事事向她请示、汇报，听她指教。可是，同治帝却偏偏不再听命于慈禧，他事必躬亲，独理朝政，单独召见大臣，独自裁决军事，从不请示汇报。这样一来，自然惹恼了慈禧，她不断找茬训斥同治帝。同治帝对母后干政深恶痛绝，不肯就范，因此母子矛盾日益加深。
正当同治帝对慈禧太后的管束和干政忍无可忍，绞尽脑汁想摆脱时，机会来了。他从太监处得知，慈禧十分想重修圆明园。为讨慈禧欢心，并让她从此离开紫禁城，同治帝决心重修圆明园。其实，慈禧早在几年前就想重修圆明园，因遭到大臣们强烈反对而未遂。她深知此举需要动用巨额资金和大量材料，不得人心，提出来会影响自己的政治声望，因此迟迟没有公开主张。这次儿子提议，正可借机了却夙愿，即使遭到攻击，也不干己事。
果然，重修圆明园的上谕一发布，立即引起朝野上下强烈反对。同治帝极力坚持，慈禧兴致更甚，不惜亲躬画样，订款式，工程如期动工。但是，此时正值多年战乱之后，国库早已空虚，根本无力支付如此庞大的工程，奕、李鸿藻等十重臣轮番劝谏停工。同治帝与十重臣反复辩驳，震怒之下将十重臣统统革职。一直坐山观虎斗的慈禧认为时机已到，便将同治帝狠狠教训了一顿，然后恢复了十重臣的爵衔职务。最终得利的是慈禧太后。她是修园的始作俑者，最后却成了制止修园的功臣。她借儿子之手整治了权倾朝野的恭亲王，又把儿子的政治声望狠狠地践踏了一番。
一次次政治较量受挫，同治帝终于认清了自己的傀儡地位，初亲政时的那份激情被亲生母亲的权欲彻底湮灭了。
慈禧太后在专权干政的同时，还极力干涉同治帝的婚姻生活。同治帝婚后与皇后志趣相投，茶余饭后经常谈诗论句，感情真挚深厚，相亲相爱，由此引来慈禧的嫉恨。她一方面给皇后施加压力，冷脸相向，另一方面又推崇慧妃，强迫皇帝移爱。她对同治帝说：“慧妃贤明，你应该多加眷顾，好好待她。皇后年少，不懂礼节，不要总到她宫中去，妨碍了政务。”同治帝敢怒不敢言，但仍然我行我素，与皇后形影不离。
慈禧见儿子不听指挥，便派太监监视，查看同治帝与后妃同房的记录。只要皇帝与皇后同房，第二天就要训斥皇帝，并变本加厉地折磨皇后。皇后为了让皇帝少遭责难，便有意疏远皇帝。同治帝不明就里反复追问皇后为什么，皇后才哭诉了原委。同治帝震怒了，一气之下干脆独居乾清宫，皇后和妃嫔的寝宫都不去了。
据传说，苦闷无聊的同治帝开始更加频繁地微服出宫，遍游酒肆、娼寮。与少年时不同的是，当年只是看热闹、品小吃，而此时已经完全变成了猎色纵淫。为了避开王公大臣，同治帝狎游时不敢去高级的清音小班，只是浪迹于偏僻街巷的茶室小馆，有时也涉足污秽简陋的暗娼小座。就这样日复一日，乐而忘返，荒淫无度，终于招致恶果，染上了性病。一天，太监给同治帝洗澡，发现他肩背处有许多玫瑰样斑疹，急忙请来太医诊治。太医心明十有八九是梅毒，但又不敢说出来，只开了付清热解毒的药。同治帝吃了药斑疹果然渐退，但却是治标不治本。
时间稍长，同治帝变得面色苍白、未老先衰。一天，荣全将军献上一匹西域良驹，素喜骑马的同治帝龙心大悦，骑着这匹爱马到南苑围猎。原本计划多玩儿几天尽兴，然而一天下来，下身痛痒难忍，无法坐骑，只好匆匆撤围回宫。
病痛并没能使同治帝的寻欢作乐有所节制，导致其身体素质越来越差，各种病毒乘虚而入。同治十三年(公元1874年)十月三十日同治帝终于一病不起。他先是头眩胸闷，皮肤出疹，御医一时不敢确诊。因似天花，按此下药，吃后果然全身发出了花疹，御医由此诊断为：“系天花二朝之喜。”继续治疗，5天之后病症逐渐减轻，御医诊断为“由险渐化为平之象”。然而，就在这时，利欲熏心的母亲慈禧太后置儿子的死活于不顾，策划了一起夺权的阴谋，强逼儿子将统治权交回到她的手中。经此一折腾，同治帝本已好转的病情又突然逆转恶化，到十一月十八日再次发病。十二月初五日，发病后的第37天，同治帝在养心殿东暖阁终于结束了他19年短暂而痛苦的人生。
