近十年来的国内外10项研究结果显示，随着吸烟者每天吸烟量增大，其患肺癌的概率增加。在吸烟量1～10支/天、10～20支/天、20～40支/天、超过40支/天者，肺癌发生的风险逐渐升高，OR值分别为1.97（95%CI为1.69～2.30）、5.20（95%CI为3.54～7.62）、7.46（95%CI为5.22～10.67）、15.14（95%CI为5.27～43.44）。
9项研究结果显示吸烟持续时间20年以下、20～40年、40年以上者，肺癌发生的风险逐渐升高，OR值分别为1.25（95%CI为1.01～1.53）、5.10（95%CI为3.03～8.57）、10.77（95%CI为7.30～15.89）。
8项研究以吸烟包年数（吸烟包年数=每天吸烟支数/20×吸烟年数）为单位来计算吸烟总量，综合考虑了每天吸烟量与吸烟持续时间对肺癌产生的影响。在吸烟10包年以下、10～20包年、20～40包年和40包年以上者，其发生肺癌的风险逐渐升高，OR值分别为1.73（95%CI为1.01～2.96）、3.73（95%CI为3.02～4.61）、5.69（95%CI为3.79～10.67）、15.14（95%CI为5.27～43.44）。
总结以上研究结果，吸烟与肺癌存在明确的剂量效应关系。每天吸烟量越大，吸烟持续时间越长，吸烟总量越大，患肺癌的风险越高。
3.初始吸烟年龄与患肺癌的风险
毛主席曾对青年人说：“你们年轻人就像早晨八九点钟的太阳，希望寄托在你们身上！”青春是一个人骄傲的资本，但是初升的太阳既代表了希望，也意味着阳气不足，易受邪侵。近十年来国内外有7项研究探讨了初始吸烟年龄与患肺癌风险的相关性。研究结果显示，初始吸烟年龄越小，患肺癌的风险越大。初始吸烟年龄在15岁以下、15～20岁和20岁以上的吸烟者，患肺癌的风险逐渐增高，OR值分别为13.31（95%CI为7.09～24.97）、7.21（95%CI为4.51～11.52）、4.74（95%CI为3.47～6.47）。
4.吸烟深度与肺癌的相关性
香烟若要致肺于癌的境地，经口腔和气管直捣黄龙，深达肺部，无疑最具杀伤力量。文献报道称，吸烟深度不同，患肺癌的风险亦不同。现有相关研究对吸烟深度总体上分为：浅吸烟与深吸烟，或称口腔吸烟与肺吸烟。研究结果显示，长期深吸烟者较浅吸烟者更易患肺癌。两项研究报道，浅吸烟与深吸烟导致吸烟者患肺癌的风险分别为不吸烟者的1.24～8.58倍和4.67～13.94倍。
5.吸烟对不同病理学类型肺癌的影响
肺癌按组织病理学分为两大类：非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）与小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。NSCLC又分为鳞癌、腺癌、大细胞癌及其他类型NSCLC。
吸烟与肺癌的关联程度因病理类型不同而异。文献报道，吸烟与不同病理类型的肺癌均有一定联系，其中鳞癌与吸烟的关联程度最密切。多项研究结果显示吸烟导致鳞癌的合并比值比（OR)约为7，即吸烟者患鳞癌的概率约为不吸烟者的7倍。按吸烟与不同病理类型癌关联的强度排序，依次为鳞癌、小细胞肺癌、腺癌、其他类型肺癌。
不同病理类型的肺癌发病率正在发生变化。既往研究文献显示，鳞癌的发病率为肺癌发病率之首。近年来的流行病学调查结果显示，腺癌已成为最常见的肺癌类型（约占50%），而鳞癌则由第一位退居第二位（约占1/3），小细胞肺癌占15%，其次是其他类型的肺癌。这样的转变可能与烟草中不同致癌物的比例及含量发生改变有关。近年来，市场所售香烟的烟焦油和尼古丁含量有所降低，但亚硝胺含量增加。同时，吸烟者吸烟的深度和频率也有所改变，深吸烟、吸烟频率增加，导致更多缺乏保护的支气管区域与烟雾接触增多。
6.不同类型的烟对肺癌产生的影响
烟与肺癌，互为矛盾，矛盾双方互有影响。吸烟对不同组织病理学类型肺癌有影响，不同类型的烟对肺癌发生也有影响。目前腺癌已取代鳞癌成为肺癌最常见的病理类型，有研究提示，肺癌类型的转变主要是由于烟草成分和比例的改变造成的。不同类型的烟草其成分有差异，各种致癌物的比例亦不同。目前，烟的主要类型有纸烟，即一般所指的香烟，分为机器生产和手工制作两种。绝大多数吸烟者吸纸烟，其他包括雪茄、烟斗、叶子烟等。有研究报道，抽纸烟患肺癌的风险大于雪茄与烟斗，既往抽纸烟的吸烟者改变为抽雪茄或烟斗，其患肺癌风险有降低的趋势，但仍较戒烟者和不吸烟者高。目前尚无确切数据表明不同种类的烟所致肺癌的风险有差异。
7.被动吸烟与肺癌
1981年Hirflyaman与Trichopolous等首先报道了被动吸烟可能导致肺癌，之后的大量研究亦证实了被动吸烟是肺癌的危险因素。不吸烟者因被动吸烟患肺癌的概率明显增加。近年来女性肺癌的发病率呈上升的趋势，与长期被动吸烟有一定关系。研究提示因被动吸烟导致肺癌发生率增加的高危人群主要是暴露于配偶吸烟的、累积被动吸烟总年数30年及以上的人群。被动吸烟主要是吸入环境中的香烟烟雾（environmental tobacco smoke，ETS）。Lain等报道ETS主要诱发腺癌，而Dalager报道ETS主要诱发鳞癌及小细胞肺癌。
8.不同性别的吸烟者发生肺癌的风险
男人和女人有很多不同的地方。在吸烟这方面，不同性别人群的吸烟率、吸烟种类及习惯、每天吸烟量、吸烟总量等均有较大差异，甚至不同性别的吸烟者所患肺癌的病理类型亦有差异。女性肺癌患者以腺癌多见。但是，目前尚无确切证据表明不同性别的吸烟者发生肺癌的风险不同。
9.肿瘤家族史对吸烟者患肺癌的影响
近年来，有关肿瘤家族史和肿瘤聚集性的研究受到越来越多的关注。大样本的病例对照研究发现，肿瘤家族史与吸烟存在交互作用，这表明肿瘤家族史（遗传）与环境因素（吸烟）在肺癌的发生发展中具有协同效应。文献报道，在不吸烟组，肿瘤家族史导致肺癌发病率增加的效应不明显，而有肿瘤家族史的吸烟者患肺癌的危险性显著增加。如果吸烟者的一级亲属有肿瘤史，其患肺癌的危险性显著增加。
10.戒烟能否降低肺癌发生的风险
戒掉烟瘾，远离肺癌。吸烟已被确定是导致肺癌的危险因素，二者存在明显的剂量效应关系。离体试验中发现，恶化前细胞可见于吸烟者的支气管上皮，在不吸烟者未见到。在既往吸烟者戒烟后，支气管上皮的这种恶化前改变有逆转。流行病学调查结果显示，吸烟者戒烟后患肺癌的危险性随着戒烟年限的增加逐年降低。国内外7项基于戒烟对肺癌发生风险的研究结果显示，戒烟1～10年、10～20年与20年以上，戒烟者发生肺癌的风险逐渐降低，OR值分别为7.16（95%CI为4.70～10.91）、2.12（95%CI为1.16～3.86）、1.47（95%CI为0.67～3.20）。其中，戒烟20年以上的OR值虽大于1（OR值为1.47），但其95%CI为0.67～3.20，无统计学意义。需要指明的是，目前我们尚不能完全排除偏倚的影响，需要增大样本量进一步研究。
（三）烟草特有的致癌物
手枪不大，但是可以射杀一千个人；细菌也不大，却杀掉数以千万计的人……一支香烟虽小，其包含的毒物种类和产生的危害却大大超乎人们的想象。不禁使人联想到冷冰冰的可以吞没一切物体的黑洞，哪怕它只有一个拳头大小，却也足以吞吐乾坤。现已证明，烟草燃烧形成的烟雾中大约有4000种化合物，其中绝大部分对人体有害。这些有害物质主要包括烟焦油、一氧化碳（CO）、尼古丁及多种致癌微量元素等。现有55种烟草相关有害物被国际癌症研究理事会确定为致癌物。烟焦油是致肺癌的元凶，其内含有以多环芳烃（PAH）和亚硝胺两类物质为主的多种致癌物和酚类等促癌物。吸烟过程中产生的CO、一氧化氮（NO）、丙烯醛等也具有促癌作用。人们也许对尼古丁耳熟能详，但它却不是致癌物，而是吸烟依赖的主要原因。
烟草燃烧释放出的烟雾含有大量的PAH，如苯并(a)芘［B(a)P］、芳香胺类及其代谢产物等。这些物质进入体内后，通过直接作用或经体内代谢酶系统代谢激活后致癌，造成DNA损伤（如形成BPDEDNA加合物等），增加细胞基因组的不稳定性。人肺组织和白细胞中的多环芳烃DNA加合物可作为吸烟的暴露剂量标志物，以反映个体的烟雾暴露情况。其中，苯并(a)芘DNA[B(a)PDNA]加合物占了总加合物的约20％。此外，目前已可通过尿液分析检测吸烟者尿中PAH的部分代谢产物。
烟雾中的4（甲基亚硝胺）1（3吡啶基）1丁酮［4methylnitrosamino1(3pyridyl)1butanone，NNK］及其重要的代谢产物4（甲基亚硝胺）1（3吡啶）1丁醇［4methylnitrosamino1(3pyridyl)1butanol，NNAL］为烟草特异的亚硝胺类化合物，具有特异的致肺癌性。目前仅存在于烟草产品中或可能存在于含尼古丁的其他产品中。它不受食物、环境等因素的影响，被称为烟草特有亚硝胺（tobaccospecific Nnitrosamines，TSNA）。在动物实验研究中经NNK处理的多数实验动物发生了肺腺癌或肺腺鳞癌。Zhou等报道，用NNK处理人类支气管上皮细胞7天后，可见此类细胞发生恶性转化，说明NNK能诱导支气管上皮细胞的恶性转化。NNAL是NNK的重要代谢产物，亦具有致癌性，在体内可经糖基化作用转变为具有解毒作用的葡萄糖醛酸化物（NNAL glucuronides，NNALGlucs）。NNAL与NNALGlucs在吸烟者尿中的浓度相对稳定，是检测吸烟者与环境烟雾暴露者体内NNK最有用的生物标志物。同时，NNK和NNAL在体内可形成一系列加合物，主要包括DNA加合物、血红蛋白加合物等。DNA加合物主要包括甲基加合物和吡啶氧化丁基加合物，分布在NNK致癌的靶组织中，如肺、上呼吸道黏膜和肝脏等。此外，NNK可通过诱导DNA单链断裂、肺癌基因突变等方式导致DNA损伤。
（四）吸烟导致的肺部病理改变
吸烟可引起气管、支气管肺泡、毛细血管、肺免疫功能等发生一系列改变。首先，吸烟可逐步引起大呼吸道纤毛缺失、假复层上皮退化、鳞状化生，直至原位癌、支气管癌/肺癌的渐进性病理改变，同时可引起呼吸道黏液分泌腺体肥大与增生、杯状细胞增生。其次，在外周呼吸道，吸烟可引起广泛的呼吸道炎症，平滑肌细胞肥大、增生，小支气管结构重塑、纤维化改变，杯状细胞增生，黏液分泌增多，形成黏液栓，鳞状化生等改变。再次，吸烟可导致支气管周围肺泡、肺毛细血管床的破坏，病理性的支气管肺泡分泌物增多，活化的巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞集聚。同时，吸烟者的肺部免疫状况亦有改变，如肺部IgA、IgG、IgE增多，而其免疫球蛋白的功能却下降，对外界刺激及吸入的抗原反应减弱。（五）吸烟者的易感性差异与肺癌的发生——吸烟导致肺癌的遗传学基础虽然目前已证实吸烟是肺癌的确定危险因素，但吸烟导致肺癌的机制、关键步骤及作用靶点仍未阐明。为什么这样说呢？首先，流行病学研究发现并非所有的吸烟者都会发生肺癌，甚至有部分长期重度吸烟者终身未发生肺癌。其次，肺癌可见于不吸烟者和轻度吸烟者，可见吸烟导致肺癌的发生具有个体差异性，不同个体具有不同的易感性。此外，肺癌具有一定的家族聚集性，肺癌先证者（家族中首先被诊断为肺癌的患者）的亲属和后代其肺癌发病率高于一般人群。现有研究提示，决定不同吸烟者肺癌易感性差异的主要原因有以下几方面：
1.代谢酶的基因多态性与肺癌的发生
现有研究提示，烟草中的致癌物质大部分为间接致癌物，须经过体内代谢酶系统的代谢激活，形成亲电子产物后才具有致癌活性。
吸烟致肺癌的第一步是通过烟草中的致癌物产生活性氧簇（ROS）并引起呼吸道上皮细胞的氧化应激。这些ROS包括氧自由基和一些含氧的非自由基衍生物，如氢过氧化物和过氧化脂质等。例如，烟焦油中含有的苯醌羟苯醌半苯醌可产生过氧化物、氢过氧化物和羟自由基。体外培养的吸烟者肺组织细胞和白细胞中，这些ROS的含量都显著升高。氧化应激通过一系列复杂的机制引起DNA损伤，产生各种有害代谢产物，部分可致癌。体内代谢酶系统参与此生物转化过程，表现为对致癌物的激活或解毒。
此过程中涉及的代谢酶分为两大类：活化代谢酶与代谢解毒酶。活化代谢酶主要属于细胞色素P450家族（cytochrome P450，CYP450），它属于Ⅰ相代谢酶，可将前致癌物活化为终致癌物；代谢解毒酶主要是谷胱甘肽S转移酶（glutathioneStransferase，GST）和N乙酰化转移酶（arylamine Nacetyltransferase，NAT），属于Ⅱ相代谢酶，可催化活性产物后形成亲水性物质排出。由于这些代谢酶控制和影响了致癌物的代谢，故其多态性在决定吸烟者个体的肿瘤易感性方面起着重要的作用。致癌物能否引起细胞癌变很大程度上取决于这两类酶的活性及相互间的平衡关系。
两大酶类各有千秋，作用也不尽相同，接下来就挑选几种重要酶类进行介绍。
（1）CYP450多态性：CYP450是一类最重要的Ⅰ相代谢酶。CYP450家族与多种致癌物代谢密切相关，并存在基因多态性。研究结果显示，其亚家族成员CYP1A1、CYP2A6、CYP2D6、GYP2E1等与吸烟导致的肺癌关系密切。
