窦融归顺汉朝之后非常讨厌隗嚣这种拦路虎的罪恶行为，于是口诛笔伐写信批评隗嚣出尔反尔、不识时务、穷兵黩武，不顾河西陇上的民生疾苦，并十分恳切地希望隗嚣能够深刻反省自己，早日悔悟，使西北免遭战火。然而，隗嚣毫不理会窦融的诚意，决意割据一隅，与光武帝为敌。窦融遂与五郡太守厉兵秣马，上书光武帝请示进兵日期。
光武帝争取河西集团的努力，终于取得了圆满的结果。光武帝对窦融的表现“深嘉美之”，他将《史记》中的《五宗世家》、《外戚世家》、《魏其侯列传》诸篇（汉景帝为窦后所生；汉景帝14个封王的儿子出自5位后妃，同母者为一宗，故称五宗；魏其侯窦婴是窦后的堂侄）以及外戚图谱赐予窦融，追叙西汉初年刘氏、窦氏结为姻亲的故事。光武帝还在回复河西的诏书中高度评价了窦融写给隗嚣的书信，称其肺腑之言，令人旷若发朦，体现了对汉室的至诚之心。
在感情笼络之后，光武帝又告知窦融，当今关东大局已定，汉兵准备西进，河西宜振厉兵马，以应期会。窦融遂与五郡太守带领兵马俱入金城，准备与西进的汉军会合。合击陇西的有利态势终于形成。
征战陇西隗嚣是天水成纪人，是当地的豪强。王莽的国师刘歆曾召集他到长安做士。在刘歆死后，他才返回故乡。王莽统治末年，陇西地区和其他地区一样也是动荡不安。当更始政权建立，王莽军接连失败的消息传到陇西后，隗嚣自称西州上将军，联合当地的豪强建立了自己的地方政权。并且以天水为中心，迅速向陇西一带扩展势力，至更始政权灭亡时，隗嚣已经成为占据陇西一带的地方割据势力了。
最初，光武帝是想尽量以和平的方式解决，但是隗嚣派往洛阳的使者却在冯异的军营中被杀死；刘秀派往陇西赐给隗嚣财宝的使者又在路上将财宝丢失，这就使隗嚣对刘秀产生了怀疑。刘秀听到这些消息后，也深感很难再维持同隗嚣的和平关系。
公元27年，关东战事方兴未艾，光武帝就已经开始筹划西线战略。当时关中将帅几次上书，请求出击蜀地。但光武帝的想法是尽量和平解决。为了探知隗嚣的真实想法，光武帝故意把众将的奏书转送隗嚣，请他出兵共讨公孙述。光武帝的猜疑果然得到了证实：隗嚣虽在表面上归顺光武帝，私下却欲持两端，不愿天下统一，他盛言三辅军力单薄，卢芳在北作乱，不宜立即出兵谋蜀。但光武帝并没有放弃和谈的努力，这年冬天他派将军来歙出使陇西，与隗嚣进行谈判，汉陇谈判又持续了两年。
公元30年三月，公孙述派大将田戎攻击荆州，刘秀下诏给隗嚣，要求他从天水发兵讨伐公孙述，隗嚣却以“白水险阻，栈阁绝败”为由，拒绝了刘秀对他的指派。光武帝深知隗嚣已不为己用，遂下决心征讨陇西。刘秀亲自来到长安，令耿弇、盖延等七位将军率部从陇道出发，又令将军来歙“奉玺书谕旨”，以观陇西之变。隗嚣果然派兵据守陇坻（今陇山，陕西陇县西北），伐木塞道，与汉军兵戎相向。他的这种做法，激怒了来歙，来歙严厉斥责隗嚣，因来歙在陇西、天水一带深受士人爱戴，才免遭杀身之祸。刘秀争取计划落空，决意用武力讨伐。
这一年四月，刘秀正式发动了伐陇之役。五月，汉、陇两军战于陇坻，隗嚣居高临下，以逸待劳挫败汉军攻势。
汉军初战失利，陇兵乘胜急追。汉将马武率精兵殿后，他身披坚甲，持戟奔击，汉兵奋勇搏战，杀敌数千人，陇兵乃退。汉军撤回之后，光武帝重新部署兵力，暂时转攻为守，令冯异率兵前往枸邑（今陕西旬邑东北），大司马吴汉集结兵力屯守长安，以资策应。同时争取河西窦融出兵相助，使隗嚣腹背受敌，并让马援煽动隗嚣部属及羌族酋长附汉。隗嚣见处境危急，遂向公孙述称臣，联蜀抗汉。
这时，陇将王元率两万多人进击枸邑，冯异立即命令部队火速占领枸邑。众将都感到不解，冯异便向他们点明要害：若失枸邑，则三辅动摇，攻者不足，守者有余；先敌占据枸邑，可以逸待劳。诸将遂率兵潜入枸邑，关闭城门，偃旗息鼓。当陇兵到达之时，汉军击鼓树旗，一举杀出，陇军毫无防备，被杀得丢盔弃甲，后退数十里。冯异又引兵击败卢芳的部队，北地、上郡、安定郡先后被汉军控制。
公元31年秋，隗嚣得西蜀援兵后亲率三万大军进攻安定（今甘肃镇原东南），另派一部进攻汧县（今陕西境内），企图夺取关中，但分别为汉军冯异、祭遵部所击败。隗嚣的冒险出击，造成后方的空虚，为刘秀乘虚直捣陇西提供了机遇。
公元32年春，刘秀派遣来歙率精兵两千余人，破山开道，出敌不意，击杀陇将金梁，奇袭陇西的腹心之地略阳（今甘肃天水东北）。隗嚣大惊，即遣重兵数万进击来歙，企图夺回略阳。来歙与将士顽强坚守，陇兵堆土筑堤、以水灌城，汉军死守略阳，弓箭用尽之后就拆毁房屋，用木材制作兵器，继续再战。双方激战数月，士卒疲惫。但最终使隗嚣顿兵挫锐于坚城之下，有力地牵制了隗嚣的主力。
刘秀把握战机，速派吴汉、岑彭、耿弇、盖延诸将分兵进击陇山，占领高平（今宁夏固原），自己则率关东大军亲征隗嚣。但大臣郭宪对此表示强烈反对，他请求刘秀留在洛阳稳定东方的局势，并用剑砍断了车马的皮带，但刘秀还是坚持继续西行。当军队到达陇地后，遇到了许多事先无法预料的困难，山谷纵横，车马难以行进，再加上公孙述发兵支援隗嚣，汉军士气因此受到影响，刘秀感到自己陷入了困境。但马援的行动让刘秀感到欣慰，他用米堆成山川道路的形状向刘秀讲解，顿时让刘秀感到豁然开朗，马援的这项发明也成为中国军事沙盘的最早雏形。当刘秀看清了军队面前的地理形势之后，已经被封为凉州牧的窦融也率领五郡太守以及小月氏的部队数万人，辎重五千余辆前来支援，与汉军会于高平。再加上隗嚣的两员大将转而投向刘秀，战场形势顿时逆转。
窦融先派下属前往汉营询问会见的礼仪，显示了不同寻常的恭敬，受到光武帝的赞扬。光武帝置酒高会，引见窦融，待以殊礼，封窦融为安丰侯，河西诸将也依次得以封赏。
两军的会师，对略阳城外的陇军形成了巨大的威慑。光武帝相继招降了陇西的十三员大将，十余万陇军分崩离析，缴械投降，略阳之围顿时瓦解。面对汉兵的强大攻势，隗嚣急忙退守西城（今甘肃天水西南）。汉将吴汉、岑彭跟踪而至，兵围西城数月。隗嚣大将王元率西蜀援兵赶到，才救出隗嚣，共奔冀县（今甘肃天水西北），汉军也因粮尽撤兵。过后，隗嚣虽然重占了陇西大部，但实力已遭重创，失败乃是不可避免的事了。
略阳之战是西北决胜的关键一役，它标志着光武集团对陇作战从相持阶段转入战略进攻。光武帝设置酒宴，为苦战数月的来歙庆功，来歙专席坐于诸将之右，光武帝对他亲切抚慰，倍加赏赐。
战火的蔓延破坏了陇西的生产建设，隗嚣的大量兵员也耗尽了有限的粮食储备。公元33年春，陇西出现粮荒，人心涣散，兵无斗志，城邑皆降，形势岌岌可危。隗嚣又病又饥，在忧愤交加中死去。他的儿子隗纯被王元等人拥立为王，刘秀采纳来歙建议，再次发兵攻打陇西，隗纯继续负隅顽抗。
公元34年八月，光武帝从长安来到汧县，亲自指挥战事。当时陇将高峻据守高平，汉兵连续攻了一年也没能拿下，光武帝遂改变策略，指示寇恂招降高峻，迅速占领这一战略要地。
寇恂率部来到高平城外，高峻派军师皇甫文出见。皇甫文来到汉营之后，态度十分傲慢，寇恂立即下令斩杀皇甫文。众将不由问道：“高峻精兵众多，又装备了很多强弩，西遮陇道，连年不下。今欲降而杀其使者，不太合适吧？”寇恂毫不犹豫，再次下令斩杀皇甫文。随后，寇恂又派人转告高峻：“军师无礼，已杀之矣。你如果想投降，赶快投降，否则就固守城池。”高峻闻风丧胆，立即开城而降。
事后众将向寇恂请教其中的奥妙，寇恂说：“皇甫文是高峻的心腹智囊，看他态度强硬，辞意不屈，必无降心。如果放走他，则正好中了他的计谋，而杀了他，那么高峻也就没有胆量再顽抗了。”诸将听了之后都十分佩服，称赞寇恂智勇双全，谋略过人。
这一年十月，来歙与诸将攻破落门（今甘肃甘谷县西），隗纯的残部悉数投降，王元逃入蜀地。来歙又平定了金城的羌族武装，歼敌数千人，获牛羊万余头，谷物数十万斛。来歙大开粮仓，赈济饥民，陇右地区逐渐安定，凉州的道路也畅通无阻。
至此，割据陇西十余年之久的隗氏政权终于被消灭，历时四年的陇西之战宣告结束。
讨伐巴蜀陇西平定后，三辅、河西连成一片，光武帝刘秀控制的地区随之扩大。公孙述割据的巴蜀便成为刘秀统一大业的最后一个障碍。
公孙述原是扶风茂陵（今陕西兴平东北）人。在西汉哀帝时，公孙述曾经在京城长安任过郎官。后来，他又任过清水县令。刘玄建立更始政权后，各地纷纷响应。公孙述联合当地的豪强击败了另一路起义军后，凭借地利、人和的优越条件，自立为蜀王，建都在成都。公孙述在当时“人心思汉”的情况下，敢于以异性称帝，是借助了当时社会上流行的谶语。他伪造了一些谶语以此作为即皇帝位的根据，由于当时谶纬之术非常流行，公孙述的谶语一时迷惑了很多的人。公孙述建立政权后，积极扩大国土，在西南地区具有很大的势力。
隗嚣集团败亡之际，公孙述深感危机，于是派重兵驻守入蜀之道，力图割据益州。光武帝刘秀再接再厉，决定对公孙述用兵。公元33年农历正月初一，刘秀在洛阳率群臣祭告天地，诏告群臣道：“公孙述称帝号，分裂大汉，其罪滔天，天人共愤，必须诛灭，实现华夏统一之大业，再造大汉之国魂，享千秋万代之太平。”
刘秀针对公孙述东依三峡、北靠巴山，据险自守的军事部署，制定了水陆并进、南北夹击，钳攻成都的作战方略。派征南大将军岑彭从荆州取水路入蜀；大司马吴汉率荆州诸军由长江溯江西进；大将来歙为北路军主帅，领陇西诸军出天水，指向河池（今甘肃徽县西北），相机南进。
这时，公孙述派大将王戎率数万人顺江而下，击败了岑彭的先头部队，占据荆门山和虎牙山，在两山之间的长江架起浮桥，建筑关楼，截断水路。
在远离前线千里之外的洛阳，刘秀密切关注着战局的发展，闻蜀军建造浮桥，命岑彭制造直进船和撞击浮桥的战船千余艘。岑彭指挥战船强攻浮桥，并顺风点火，浮桥崩毁，汉军主力乘船长驱直入，直达江关（今重庆奉节），开进蜀地。这时，岑彭接到刘秀命令：攻入益州，重在安民，汉军要秋毫无犯，对于扰民者杀无赦。岑彭依令而行，蜀民大悦，箪食壶浆以迎王师，汉军兵锋所指，蜀军望风而降。
公元35年春，岑彭军再克夷陵（今湖北宜昌东南），突入江关。蜀军田戎部退出三峡，入保江州（今重庆）。同年六月，北路来歙军击败王元诸部，占领河池、下辨（今甘肃成县），乘胜南进。在公孙述派人暗杀了来歙的情况下，北路汉军改由马成指挥，继续策应南路主力的行动。
岑彭军进抵江州后，见江州城坚不宜强攻，遂留冯骏监视田戎，自率主力北上，攻占平曲（今重庆合川西北）。汉军的进展，极大地震动了公孙述，他急调王元军南下增援，集结重兵于广汉（今四川射洪南）、资中（今四川资阳北）一带，保卫成都。又命候丹率军两万屯守寅石（在今重庆江津境），阻击汉军，策应王元。
岑彭根据敌情变化，也适时调整了部署，分兵两路进击蜀军。一路由臧宫率领，进据平曲上游，攻打蜀军王元、延岑部；主力则由他本人率领，取道江州，溯江西进，攻占寅石，击败候丹军。接着又倍道兼行，疾驰1000公里，攻克武阳（今四川彭山东），并出精骑闪击蜀之腹地广都（今成都南），逼近成都。与此同时，偏师臧宫溯涪江而进，袭击蜀军，歼敌万余，迫使公孙述的大将王元投降，延岑败逃成都。
公孙述困兽犹斗，故技重演，派刺客将汉南路军主帅岑彭刺杀，使汉军暂时退出武阳。刘秀闻报，在太庙中设灵堂痛哭，群臣无不落泪。刘秀含悲给公孙述写了一封信，表示愿意停战和议，只要公孙述归顺，就赦免其过。但公孙述不从，决心负隅顽抗到底。
公孙述的卑劣行径，并未能挽救其覆灭的命运。汉军人才济济，不乏干将良才，岑彭遇害后，刘秀令吴汉为伐蜀主帅，统领诸军。公元36年农历正月，吴汉进抵南安（今四川乐山），在鱼腹津（今四川乐山北）大败蜀军，继而绕过武阳，攻取广都。其他各路汉军进展也很顺利，冯骏军攻占江州，臧宫军连克涪县（今四川绵阳东）、绵竹（今四川德阳北）、繁（今四川新都西北）、郫（今四川郫县）等城。
但是，吴汉夺取广都后却急于求成，率两万将卒孤军深入，直抵成都城外几公里处立营。公孙述招募敢死之士，攻打吴汉。吴汉军失败后退入城中坚守，闭营3日不战，于夜间突然撤走。到了第二天，当公孙述的军队发现汉军不见时，吴汉的军队已经与前来接应的刘尚所部顺利会合了。会合后的汉军向蜀军发起进攻，大败蜀军。此后，吴汉与公孙述在广都、成都间不断对战，汉军屡战屡胜。公元36年11月，吴汉又与汉军的另一路主力臧宫所部会师于成都近郊。公孙述大势尽去，因此孤注一掷，贸然反击汉军，派延岑击臧宫。吴汉以一部迎战蜀军，待其疲惫困顿后，指挥精兵数万突然出击，将蜀军彻底击破，公孙述负重伤身亡。次晨，吴汉攻取成都，势穷力竭的延岑举城投降。至此，割据巴蜀12年的公孙述集团宣告覆灭，光武帝刘秀取得了统一战争的最后胜利。
力倡教化，兴办学校
尊儒重教，以儒家方略治理天下
东汉开国皇帝刘秀是中国历史上有名的儒者皇帝。作为皇族的后裔，刘秀虽生长在民间，但自幼就接受了正统的儒学教育。王莽天凤年间，他入长安太学跟随中大夫庐江人许子威专门攻读《尚书》，对儒学进行了更为深入、细致的研修。因而，刘秀是中国封建社会的几百位帝王中唯一接受过正规官学教育的、学历最高的皇帝。因而较其祖刘邦，刘秀更加清楚地认识到儒学在巩固政权过程中的作用。但他绝不是固守一经，而是力求通览博学。
在天下未平、战事频起的时代，刘秀也力争做到一有空闲便学习和研讨儒经文艺，每到一处就征集儒学典籍，并且拜访当地着名的儒学名士，向他们请教学问，或请他们当官并给予封赏。刘秀在建武元年迁都洛阳时，“其经牒秘书载之二千余两（辆）。自此以后，三倍于此”，如此数量可观的经籍典策着实让京城人士感叹不已，刘秀浓厚的文治旨趣更让天下有识之士刮目相看。这些都为他复兴儒学、推行教化准备了条件。
