李来亨兵败，“夔东十三家”军全部失败，他们十数年如一日，坚守民族气节，坚持抗清斗争，不惜抛头颅、洒热血，用自己的生命去实践民族大义，其斗争精神是可歌可泣的。清朝为围剿李来亨也付出了惨重的代价，直到百多年后的嘉庆时代(1796-1820)，“京师中谚语，有其事险难者，则曰：又上茅麓山耶！”这就进一步证实了“夔东十三家”的英勇斗争，的确在清代历史上产生了深远的影响。再没有一枝稍大的抗清队伍。
清廷命留吴三桂镇守云南，总管军政。接着吴三桂上书请求云南、贵州总督、巡抚归他节制。清廷虑及能如此顺利进关并取得惊人的胜利，得力于吴三桂实属不小，同意了他的请求，并加授他的权利，相机行事。朝廷又指令吏、兵部，凡云贵将吏的用免，由吴三桂安排，费用开支不受户部监制。吴三桂在云贵得到了权利增长，势力扩大。吴三桂认为要世保平西王就得使滇黔两省不安。才能让清廷不撤藩。以为拥兵自重便可保住自己平西王之位。
时有抗清的明将吏吕宏炀，跑到水西[即今贵州黔西，吴三桂入川后率部由重庆南下占遵义。他在遵义时就留心水西地形，寻访水西的情况。顺治十五年(1658)冬，他自遵义向西出师，见有彝妇在河边洗线，便吩咐一马弁去向彝妇问这里是什么地名。彝妇不懂汉语，以为问她正在干的活呢，就用彝语回答：“呐马阿拿切启”，其意是“老娘在这洗线”。马弁也不懂彝语，只将尾节音较重的“切启”回报吴三桂，吴就牢记在心，其后平定水西安坤后，将水西改名黔西，沿用至今。]陇革，权时泰、贺鼎、李健、王泗等人领残部仍转战在水西陇纳，被水西土司安坤查觉，速告巡抚卞三元而擒拿征剿。吕宏炀，权时泰、贺鼎、李健、王泗等人仍领兵苦战清军及安坤的土司兵。最终失败被杀。直至康熙二年(1663)七月，抗清明将刘鼎败逃水西，坤擒其“于境内，送贵阳杀之”。自此贵州境内无明遗抗清，水西土司安坤又命人四处搜捕前明余众，俱拿往贵阳斩杀。
吴三桂见安坤势力逐步做大，又借剿前明余党为名和贵州巡抚卞三元走得很近，怕将来难以制服安坤，遂定一计，剿灭安坤，在滇黔两省独霸。
安坤，是较早脱离南明大西政权，率先降清的南明部众之一。安坤本是水西地方封建统治者之首，早在顺治十五年二月清军由湖南进贵州时，由于大西军阻击不得进，有降清明将洪承畴密召安坤，许以阿画、霭翠为例，坤喜而派汉把缴印投诚，并导引小径而进，势如破竹，四月进占贵阳，冬月入滇。又吴三桂进师遵义时，坤仍派汉把投诚三桂，五月遂导之取开州、修文、广川。三桂军经由大方入滇行至七星关，被大西军白文选严阵把关不得进，坤令人导之取道俄波出乌撒至沾益入滇。由于安坤为清王朝征服云贵有功，当年十二月清廷封安坤为“水西宣慰使加都督佥事”，次年八月又赐其袍、靴、彩印，并颁印信。坤受宠而忠于清廷。对清廷是极尽忠心。可谓对吴三桂和清军进贵州，云南立下了大功。
但吴三桂以水西安坤“久蓄异谋，近闻刑牲祭鬼，将为不轨……乘其未动，早为剿平，以清肘腑之患。”上奏请旨剿水西土司安坤。吴三桂死党大方总兵刘之复“会其有丧……遣人责问”。后又“诛求未遂，心衔之”。告于吴三桂，三桂借以凑作坤罪材料具疏清廷，清廷迫于吴三桂之势，议复“应如所请，悉心筹划，相机歼剿。”吴三桂这下是磨刀霍霍。
时至康熙三年(1664)初，吴三桂才率大军进入水西，安坤知道，自己根无法抵挡吴三桂的大军，就打算纳印信出来投降吴三桂。可部下及国公车噶喇专政不同意投降。在之前，水西各族人与安坤的动态相反，持坚决抵抗。但安坤虑及抵抗是以卵碰石，而人民遭殃。安坤降不能，战也不能，又不能坐以待毙，最后不得不起兵和吴三桂交战。
如果真打，安坤的土司兵自然不是吴三桂的对手，一来吴三桂不愿迅速结束战争，二来也确实遭到水西各少数民族的强烈抵抗，吴三桂制定了野蛮的清剿计划，分兵围剿，沿路肃清，水西各族人被肆加屠戮，前后将近一年时间，于1664年十二月擒杀水西土司安坤，部众族人几欲贻尽。史载凡经过处步步肃清，“擒斩九千六百余众。”任意焚掠，动辄“以炮击之，焚其村寨。”以至事清政府不得不“以水西剿绝，无可追征”而“题免水西秋粮二千石。”仅公鸡山一仗“虏蔡家苗猓女子三佰人以还。”可见其部对水西各族民众是如何残酷屠杀了。自此滇黔两省莫不闻平西王之名而色变。
就连三桂的卫队也多愤恨，正蓝旗章厄尔特、莽尔洒还想起兵反抗三桂的无人道手段，事被发觉，两满将也被吴三桂斩杀。吴三桂威震一时。
剿灭安坤后，吴三桂又命大军真逼贵阳清镇，搜捕前朱明太子，最终无结果。
正应了古话“鸟尽弓藏，兔死狗烹。”吴三桂的命运何尝不是如此呢？“前车之鉴，后人哀之，后人哀之而不鉴之，后人复哀之！”这就是历史。吴三桂再给别人掘墓的同时也在给自己掘墓。
随着清王朝统治地位的逐建稳固，和具有雄才大略的康熙皇帝成长，清朝统治者开始把目光转到这些手握重兵，飞扬拔扈不可一世的三藩上来，从而又缓缓举起了手上的屠刀。
康熙帝亲政数年，深知朝廷中外之利害和前代藩镇之得失，曾说：“朕听政以来，以三藩及河务、漕运为三大事，夙夜厪念，曾书而悬之宫中柱上。”康熙六年，吴三桂以目疾请解除总管云贵两省事务，以相试探。康熙帝命吴三桂将所管各项事务交出，责令云贵两省督抚管理。云贵总督卞三元、提督张国柱、李本深[琛]合词请命平西王仍总管滇黔事务。康熙帝以照顾吴三桂身体为理由，予以拒绝。吴三桂和清廷统治者的茅盾开始公开化。
