至正二十三年，扩廓帖木儿留心腹大将锁住驻守益都，在山东州县立屯田万户府。元廷诏中书平章政事爱不花分省冀宁，试图染指扩廓地盘。
扩廓帖木儿当然不答应，让士兵把他赶跑了。为了守住自己的地盘，他暂时也没有闲情去对付朱元璋。朝廷派张昶去应天，给朱元璋封官许愿，元璋把人留下了，没和元廷搭话，反而送信给扩廓帖木儿，狂拍马屁，很是暧昧。
二月，张士诚手下大将吕珍联合庐州左君弼围攻安丰。围城日久，城中人相食。
元璋亲率大兵救援。
四月，陈友谅孤注一掷，三丁取一，组织了60万大军，亲率舰队围攻洪都。
因为，老朱之前太过分，不打招呼就把谢再兴的闺女嫁给了徐达。还以通敌的罪名处死了谢再兴的两个亲信，并把二人头颅挂在了谢再兴的官署里。谢再兴忍无可忍，叛逃张士诚。
一时之间，内外交困，腹背受敌。
朱元璋遣外甥李文忠攻打镇守余杭等地的谢再兴弟弟谢三、谢五。并防范张士诚入侵浙西。
陈友谅分兵攻占吉安，参政刘齐、知府硃叔华战死。再下临江，同知赵天麟战死。陷无为州，知州董会死。
多亏洪都守将朱文正，硬抗友谅几十万大军伤害，拖住了友谅85天。朱元璋解了安丰之围，打败吕珍，赶跑左君弼，终于腾出手来。
七月，元璋亲帅大军救洪都。先设伏兵泾江口及南湖觜，遏友谅归路（陈友谅都不派兵镇守鄱阳湖口）。又让信州兵守武阳渡（南昌县东南）。
陈友谅闻元璋至，解围洪都城，进入鄱阳湖迎击朱元璋。
康郎山，两军相遇。元璋分军十一队。合战，徐达击其前锋，俞通海以火砲焚其舟数十，杀伤略相当。友谅骁将张定边直犯元璋旗舰，舟胶于沙，不得退，危甚，常遇春从旁射中定边，通海复来援，舟骤进，水涌太祖舟，乃得脱。
友谅悉巨舰出战，诸将舟小，仰攻不利，有怖色。太祖亲麾之，不前，斩退缩者十余人，人皆殊死战。申时，大风起东北，乃命敢死士操七舟，实火药芦苇中，纵火焚友谅舟。风烈火炽，烟焰涨天，湖水尽赤。友谅兵大乱，诸将鼓噪乘之，斩首二千余级，焚溺死者无算。
复战，友谅复大败。于是敛舟自守，不敢更战。元璋移军扼左蠡，友谅亦退保渚矶。相持三日，友谅左、右二金吾将军皆降。友谅势益蹙，忿甚，杀尽俘虏。而元璋则释放俘虏，伤者傅以善药，且祭其亲戚诸将阵亡者。
交战日久，元璋遣使去鄱阳附近大户处借粮一万石。陈友谅也派了500艘船上鄱阳湖东岸的都昌等地筹粮，却被洪都城里的朱文正率部烧光。
友谅食尽，趋南湖觜，为南湖军所遏，遂突湖口。元璋指挥部下邀击，顺流搏战，及于泾江。泾江军复遮击之，友谅中流矢死。太子陈善儿、平章姚天祥、陈荣等被俘，余部共计五万人马投降。张定边和友谅子陈理逃回武昌。
九月，还应天，论功行赏。半月后，亲帅大军征陈理。十月，围武昌，分徇湖北诸路，皆下。十二月还应天，常遇春留督诸军。
