至正二十一年。
察罕帖木儿和孛罗帖木儿，在山西终于打够了。内斗了快一年，也没个什么结果。孛罗帖木儿罢兵，遣脱列伯等引兵据延安，以谋入陕。
察罕腾出手来，总兵讨山东，发晋军，下井陉，出邯郸，过磁、相、怀、卫，逾白马津，又发汴、洛水军东进克东昌、复冠州。
扩廓帖木儿、阎思孝等，会关保、虎林赤等，将兵由东河造浮桥，红巾军以二万余众夺之。关保、虎林赤且战且渡，拔长清，讨东平，田丰遣崔世英等出战，被击败。
察罕遣使招谕田丰，田丰、俞宝、王士诚、杨诚等皆降，鲁地悉定。进兵济南，刘珪降，遂围益都。
南方。
陈友谅去年败逃至江州后，休整了大半年。之后，开始反扑，派张定边拿下了安庆。安庆守将俞元帅率部逃回集庆，元璋杀之。
元璋决心亲帅大军出兵，于是，遣使通好察罕帖木儿。随后，在龙湾建大旗于前，誓师：吊民伐罪，纳顺招降。
诸军乘风溯流而上，陈友谅散布在长江上的斥候望风奔遁。元璋大军至安庆，安庆守军固守不战。元璋出陆兵疑之，敌兵动，乃命廖永忠、张志雄以舟师克其水寨，遂克安庆。
长驱小孤山，友谅守将傅友德及丁普郎投降。
至湖口，遇陈友谅巡逻船，元璋命常遇春击之，敌兵退走，乘胜追至江州。友谅亲率兵督战，元璋分舟师为两翼夹击，大破友谅，获其舟百余艘。
友谅穷蹙，夜半带妻子弃城走武昌。元璋兵马入江州，获马二千余匹，粮数十万。再遣徐达追击陈友谅，徐达屯兵于汉阳之沌口遏敌要害。遣兵攻南康，克之。蕲、黄、广济降。
徐达率军攻汉阳，陈友谅登黄鹤楼袖手观之，令部下闭门坚守。徐达打了半天，打不动，罢兵退守三江口。
后方饶州（鄱阳）、建昌（抚州）也相继投降，龙兴（洪都、南昌）扭扭捏捏也想投降，但想保留军队、官员，朱元璋原本不同意，刘基踹了朱元璋椅子，也就勉强答应了。连袁州（宜春）的欧普祥也投降了，陈友谅派弟弟友仁率部攻打袁州，被欧普祥俘虏。友谅无奈遣使袁州，约定互不侵犯，友仁才被释放。
陈友谅手腕强硬，不会团结别人。一旦受挫，除了死忠粉，别人都很容易下决心脱离他。赵普胜的部下全投降了朱元璋，欧普祥也投了，明玉珍不听调令。天完政权的老班底一多半都不再属于陈友谅。
湖北一半、江西大部，逐渐被朱元璋拿下。此后一年多陈友谅都没再发动大的战事，朱元璋也在慢慢消化吃到肚子里的大片领地。
